血管平滑肌細胞毒物毒理及機制研究進展

楊 莉，李 濤，張 弘

(湖北省荊州市第一人民醫院藥學部，湖北 荊州 434000)

心血管疾病正嚴重危害著人類的健康。大量試驗已對動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)等心血管疾病的病理過程及發生機制進行了研究，發現血管平滑肌細胞（vascular smooth muscle cells，VSMCs）的功能與 AS 的形成與發展密切相關。試驗研究或流行病學調查表明，環境中存在的重金屬汞(Hg)、鉛(Pb)和非金屬砷(As)，各種化學物質或大氣污染物，煙草煙霧中的化學物質如烯丙胺、苯并芘以及細顆粒物(PM 2．5)等都可能與心血管疾病相關。許多心血管活性物質可通過影響VSMCs的增殖、遷移、凋亡、自噬等而影響心血管疾病的發生與發展。本研究中從毒理學角度對目前發現的一些對VSMCs有著毒性作用的物質及其作用機制作一綜述。

1 重金屬汞、鉛和非金屬砷

1．1 重金屬汞

劉明等[1]的研究顯示，氯化汞（HgCl2）能引起大鼠心肌和血管平滑肌細胞Ca2＋－ATP酶活性明顯下降；鈣通道拮抗劑維拉帕米、硝苯地平能分別抑制氯化汞引起的大鼠血管平滑肌細胞Ca2＋－ATP酶活性的下降，且維拉帕米對氯化汞引起的心肌線粒體損傷有明顯的保護作用；硝苯地平能對氯化汞引起的血管內皮細胞損傷起明顯的保護作用。結果提示，氯化汞引起的心血管毒性機制與其促進細胞外鈣內流和抑制心肌、血管平滑肌細胞Ca2＋－ATP酶活性導致細胞“鈣超載”有密切關系；鈣通道阻滯劑可不同程度地抑制氯化汞引起的心肌、血管平滑肌和內皮細胞損傷。氯化汞引起的離體兔動脈環收縮反應主要與氯化汞促進細胞外鈣通過硝苯地平敏感的鈣通道內流和細胞內鈣釋放有關，且以細胞外鈣內流為主。VSMCs長時間暴露于低劑量汞環境下，激活了絲裂原活化蛋白激酶(mitogen－activated protein kinases，MAPKs)信號通路，導致還原型輔酶Ⅱ(NADPH)氧化酶和環氧合酶－2(COX－2)等炎癥蛋白的激活，反過來誘導VSMCs增殖及細胞大小改變[2]。

金屬汞主要以蒸氣形式經呼吸道進入體內，吸收率可達70%。金屬汞很難經消化道吸收，但汞鹽及有機汞易被消化道吸收。汞及其化合物可分布到全身很多組織，最初集中在肝，隨后轉移至腎；易透過血－腦屏障和胎盤，并可經乳汁分泌；主要經尿和糞排出，少量隨唾液、汗液、毛發等排出。臨床以銀汞合金的形式用于口腔科，銀汞合金是一種特殊合金，口腔科所用銀汞合金由汞同銀合金粉汞齊化而成。口腔內銀汞合金不會生銹和腐蝕，即使生銹和腐蝕也很輕微，表現為充填體變色，也不影響臨床效果。充填體的磨光、拋光對生銹和腐蝕有直接影響。生銹變色由沉積膜所引起，沉積膜可由硫化物形成，也可由其他硬的或軟的沉積物附著于充填體表面，使其逐漸變黑，腐蝕是由化學或電化學反應，在充填體表面產生羥基氯化物。銀汞合金粘結修復與常規銀汞填充修復相比，可明顯提高修復體的固位力，是一種極具臨床應用前景的修復方法。

1．2 重金屬鉛

鉛中毒時，能導致細胞內鈣離子的過量聚集，使血管平滑肌的緊張性和張力增加而引發高血壓與心律失常，鉛直接作用于平滑肌，抑制其自主運動，并使其張力增高而引起腹痛、腹瀉、便秘、消化不良等胃腸機能紊亂。完整的肝細胞對鉛毒性有一定保護作用，但發生急性鉛中毒時肝混合功能氧化酶系及細胞色素P450水平下降，導致肝臟解毒功能受損，進而出現病變。研究顯示，鉛可以促進血管平滑肌細胞生長，可引起AS斑塊的形成。鉛對血管平滑肌增殖的影響呈現雙相效應，低劑量鉛可使VSMCs增殖，高劑量時細胞增殖受到抑制[3]。不同條件下，鉛可通過對不同細胞周期蛋白的選擇性作用而影響VSMCs增殖。含血清時，鉛可能經核因子 κB(nuclear factor－kappa B，NF－κB)途徑上調內皮細 胞 黏 附 分 子 －1(vascular cell adhesion molecule，VCAM－1)的表達；而無血清條件下則可能還有其他方式誘導VCAM－1的表達。蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)信號轉導通路可能參與鉛引發的促細胞增殖效應。據推測，鉛可能通過 PKC－NF－κB－VCAM－1等信號分子促發細胞增殖效應而致血管功能受損，最終導致疾病發生。此外，鉛還可能是一種潛在的促炎因子，參與AS、高血壓等血管病變的發生、發展。鉛經腸道、呼吸道、皮膚吸收，分布于血液、軟組織和骨骼，通過3條途徑排出體外，約有2／3經腎臟隨小便排出，約有1／3通過膽汁分泌排入腸腔，然后隨大便排出，另有極少量的鉛通過頭發及指甲脫落排出體外。

1．3 非金屬砷

三氧化二砷俗稱砒霜，分子式為As2O3。有試驗證明，慢性砷暴露對雌鼠具有明顯生殖性腺毒性，其作用機制通過環境類雌激素的內分泌干擾作用發揮。砷可直接損害毛細血管及作用于血管收縮中樞，使血管壁平滑肌麻痹，通透性增加，致血容量降低，加重臟器損害。研究發現，將血管平滑肌細胞暴露于亞砷酸鹽4 h后，NADPH氧化酶被激活，細胞DNA氧化損傷加劇，導致DNA鏈斷裂，此DNA鏈斷裂可能是AS斑塊細胞中突變率較高的原因。此外，環境污染引起的砷中毒多是蓄積性慢性中毒，表現為神經衰竭、多發性神經炎、肝痛、肝大、皮膚色素沉著和皮膚的角化，以及周圍血管疾病。1 mmol無機磷酸鹽未能增加鈣化，1 μmol亞砷酸鈉與2．5 mmol磷酸鹽同時作用下，VSMCs毒性增加，且亞砷酸鈉使得衰老相關的β－半乳糖苷酶活性與 p21表達均增加[4]，推測砷會誘發VSMCs主動脈早衰，并使磷酸鹽誘導鈣化增加，為砷血管毒性的新機制。

砷及其化合物可由呼吸道、消化道及皮膚吸收進入人體。血液中的砷95%～99%在紅細胞內與珠蛋白結合；組織中的砷主要分布于肝、腎、胃腸壁、肌肉等處，皮膚、毛發、指甲和骨骼可作為砷的牢固貯藏庫；主要由腎臟和消化道排出，部分由皮膚、毛發、指甲排出。其臨床主要用于治療哮喘、淋巴結核、早幼粒細胞白血病。臨床試驗研究顯示，As2O3治療早幼粒細胞白血病的效果似優于目前臨床常用的全反式維A酸，而毒副作用也相對較小。As2O3有抑制癌細胞生長的作用，現用于治療急性前骨髓細胞白血病和其他腫瘤。

2 環境化學物質

2．1 烯丙胺

研究表明，高劑量烯丙胺中毒與致死性心血管損傷有關。烯丙胺主要于大血管聚積，可能具有血管源性毒性作用，并轉化為活性代謝產物丙烯醛而發揮作用；可與細胞大分子以共價結合，導致細胞損傷和遺傳毒性；脫氨過程中可產生過氧化氫(H2O2)，其細胞毒性作用可能與生成其他氧自由基有關；此外，可引起平滑肌細胞增生和纖維化灶樣血管損害，表現與AS血管損害類似。

VSMCs線粒體是烯丙胺毒性的早期靶點，提示母體化合物烯丙胺的這種位點特異性生物活化可能參與調節對線粒體的損傷。烯丙胺對平滑肌細胞的急性毒性比對內皮細胞的毒性作用明顯；對VSMCs較高的毒性作用，可能與苯甲胺氧化酶活性升高有關。研究發現，在醫用不銹鋼表面制備等離子體聚烯丙胺薄膜，并在聚合薄膜表面固定白蛋白分子，體外血小板黏附評價表明，不銹鋼表面固定白蛋白的聚烯丙胺薄膜能顯著抑制血小板黏附及激活[5]。烯丙胺染毒大鼠的VSMCs增殖能力增強，可能與磷脂代謝調節、PKC活性增加、原癌基因表達增強及細胞外間質成分的特異沉積有關；烯丙胺誘導增殖活性可使骨調素（osteopontin，OPN）mRNA及蛋白水平顯著增加；OPN可下調VSMCs分化標志物的表達[6]。烯丙胺導致的氧化損傷反復發生，誘導了以OPN大量分泌為特征的大鼠VSMCs增殖[7]；體外試驗發現，谷氨酰胺轉移酶8－8在VSMCs中可抵抗烯丙胺[8]。推測，烯丙胺可能是通過改變酶活性、原癌基因表達、氧自由基等使VSMCs增殖能力增強，上調OPN mRNA及蛋白水平，從而使VSMCs增殖能力增強，細胞增生或分化減少，進而引起AS血管損害，最終導致AS發生與發展。

2．2 苯并芘

香煙煙霧暴露（cigarette smoke exposure，CSE）可導致新生VSMCs壞死，可能由揮發性成分（如丙烯醛和乙醛）引起，可能還與一氧化氮(NO)和一氧化碳(CO)有關[9]。香煙煙霧中的苯并芘是典型的多環芳烴，其致心血管疾病作用與其酶促轉化成有毒的中間代謝產物有關。苯并芘在依賴細胞色素P450的單加氧酶作用下，轉化為能在體外結合到DNA上的環氧合物，此化合物引起突變的平滑肌細胞產生，導致AS發生，但是可能通過調節有絲分裂信號傳遞途徑而促進AS發展。研究發現，7，8－苯黃酮抑制單加氧酶活性，可拮抗苯并芘的代謝及在體外與DNA結合，進一步表明苯并芘可經單加氧酶作用而轉化為活性代謝產物。

VSMCs異常遷移與侵襲可導致AS的發展。苯并芘促進了大鼠VSMCs的遷移和侵襲，增加了基質金屬蛋白酶 1（matrix metalloproteinase 1，MMP－1），MMP －2，MMP－3與 MMP－9的 mRNA水平。苯并芘誘導的MMPs表達和VSMCs遷移、侵襲，芳烴受體發揮著重要作用[10]。MMP－2通過降低calponin－1水平（可能促使VSMCs增殖），而促成主動脈的肥大、重塑；腸系膜動脈中MMP－2依賴性的calponin－1增加，可能帶來2K－1C大鼠血管的高收縮性[11]。MMP－2對calponin－1不同的調節，可能是導致高血壓中不良血管效應的重要機制。芳烴受體在苯并芘誘導的MMPs表達和VSMC遷移與侵襲中發揮著重要作用，揭示苯并芘可能可誘導AS[10]。推測，苯并芘可經單加氧酶作用而引起突變的VSMCs產生，或誘導MMPs表達、VSMCs遷移與侵襲等，進而導致血管功能變化，最終導致高血壓、AS等疾病的發生及發展。

2．3 二氧化硫氣體

二氧化硫(SO2)是一種無色、高度水溶性、有辛辣氣味的刺激性氣體，比空氣重。研究證實，SO2衍生物（主要有亞硫酸鹽和亞硫酸氫鹽）可降低VSMCs內游離Ca2＋濃度，由此推斷 SO2可降低 VSMCs內游離 Ca2＋濃度。SO2暴露的主要毒害是對人和嚙齒類動物的呼吸道產生刺激作用和腐蝕作用，其毒性屬中等毒性，另提出SO2不是原致癌物而是促癌物或輔癌物的觀點。高濃度SO2及其衍生物對心血管系統的功能有損傷作用，SO2可抑制細胞外信號調節激酶（extracellular signal－regulated kinase，Erk），以減弱血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）誘發的高血壓小鼠的VSMCs增殖過程[12]。而VSMCs增殖有著防治血管重構及逆轉肥大損傷的作用。提示，SO2可減弱AngⅡ等防治血管重構及逆轉肥大損傷的作用。內源性SO2在血管內皮細胞和VSMCs均可合成，但主要在血管內皮細胞合成。乙酰膽堿(Ach)對大鼠體內血管組織(體內試驗)，對離體血管環，以及對培養的血管內皮細胞和VSMCs，均能劑量依賴性地促進SO2的內源產生。此外，SO2可通過環腺苷酸（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）／蛋白激酶 A（protein kinase A，PKA）信號介導的Erk／MAPKs通路調控 VSMCs增殖[13]。提示，體內可產生內源性 SO2，促VSMCs增殖，可能發揮保護作用。但環境中SO2及其衍生物的濃度不宜過高，否則可能會出現VSMCs中游離Ca2＋濃度降低等變化而影響細胞功能，進而對呼吸道、心血管產生一定損傷，另外還可能對癌癥的發生有一定的作用。

SO2濃度為 1．8 ～3．0 mg／m3時，可引起明顯的上呼吸道不適和持續咳嗽；為3．0～150 mg／m3時，大部分沉積在鼻咽部和咽喉部。接觸較高濃度的SO2可導致喉部、氣管、遠端氣道和肺泡的損傷，刺激黏膜分泌，引起支氣管痙攣，甚至肺水腫。

人體接觸SO2后癥狀可分為雙相反應。即刻反應包括對眼、鼻、喉的刺激和燒傷，胸部緊束感、氣急和干咳。接觸高濃度的SO2在數小時內可引起急性肺水腫和死亡。急性期存活患者于中毒后2～3周產生第二相的呼吸系統癥狀，可因彌漫性肺浸潤而呼吸衰竭。

2．4 PM 2．5

PM 2．5是指能進入人體肺泡的空氣動力學直徑不大于2．5 μm的大氣懸浮顆粒，能通過呼吸道直接進入人體肺部，使呼吸道和肺部細胞產生細胞毒性和免疫反應，甚至使機體遺傳物質受損，造成嚴重危害。

試驗發現，PM 2．5促進體外培養的VSMCs增殖細胞核抗原(proliferating cell nuclear antigen，PCNA)和VCAM －1表達，刺激 VSMCs增殖。研究證實，PM 2．5對大鼠VSMCs產生細胞毒性損害；PM 2．5對細胞DNA能產生氧化損傷，自由基所產生的氧化損傷被認為是PM 2．5產生生物活性的重要機制之一。大氣細顆粒物的刺激會引起機體一系列編碼轉錄因子、炎癥相關因子基因的轉錄水平增高，從而造成炎性損傷。研究發現，PM 2．5通過調節細胞內Ca2＋濃度而引起細胞損傷[14]。提示，PM 2．5可影響 VSMCs的增殖及心血管疾病中Ca2＋等重要物質的分泌，嚴重影響心血管健康。

3 心血管活性物質

3．1 AngⅡ

VSMCs增殖是血管重構時中膜增厚的主要原因，也是引起血管重構的重要因素。AngⅡ是VSMCs的促增殖因子，可誘導VSMCs發生表型轉化，促進VSMCs增殖和遷移，并引起VSMCs內鈣超載，誘導血管重構。溶血卵磷脂(lysophosphatidylcholine，LPC)一定程度上可使得膜通透，體外結合鈣超負荷，可誘導VSMCs生長及損傷[15]。AngⅡ使得 Toll樣受體 4（Toll－ like receptor 4，TLR4）上調，而導致高血壓相關的炎癥、內皮功能紊亂、血管重構。推測，AngⅡ通過LPC誘導VSMCs生長及損傷而參與AS與血管壁損傷[16]。

研究顯示，伴隨著機體代謝形成的AngⅡ激活后，在體內外均可誘導VSMCs衰老。越來越多的證據表明，阻斷AT1受體或抑制血管緊張素轉換酶能抑制AngⅡ引起的VSMCs衰老，且對抵抗衰老過程和衰老相關的血管疾病如高血壓和AS有積極作用。研究發現，抑制AngⅡ活性能降低心血管疾病的發病率和死亡率。參與其他細胞衰老的轉化生長因子－β（transforming growth factor－β，TGF－β）信號通路在AngⅡ誘導的人 VSMCs衰老中明顯被抑制，p38－p53－p21信號通路參與了人VSMCs的誘導衰老過程，而與之平行的p38－p16信號通路則不參與該調控過程[17]。解聚素－金屬蛋白酶17（disintegrin and metalloproteinase 17，ADAM17）是膜結合酶，其參與經由表皮生長因子受體（EGFR）活化介導的VSMCs肥大[18]。ADAM17缺失時，在體外抑制了 AngⅡ誘導的SMC重構，在體內提供一個短暫的保護作用，對抗AngⅡ介導的高血壓和終末器官損傷。推測，AngⅡ可促進VSMCs增殖、遷移、鈣超載及血管重構而影響血管結構及功能，可能分別通過LPC或TLR4誘導而參與血管壁損傷或血管重構，還可經由以上相關分子或信號通路誘導VSMCs衰老或肥大，最終影響高血壓和AS等疾病過程。

3．2 強心苷類

糖芥苷有微弱促血管平滑肌增殖作用，哇巴因和地高辛促增殖作用較強。糖芥苷可短暫升高細胞內游離Ca2＋，可迅速、持久地升高 VSMCs 內游離 Ca2＋，具有較高的細胞毒性。表明糖芥苷對VSMCs的增殖、細胞內游離Ca2＋的影響均小于哇巴因和地高辛，提示糖芥苷的血管毒性較小。哇巴因處理的VSMCs中，致死蛋白RNA與蛋白水平增加[19]。

糖芥苷是一類具有選擇性強心作用的藥物，臨床主要用于治療心功能不全，以及某些心律失常，尤其是室上性心律失常。配基是強心苷的藥理活性部分，配基本身對心肌的作用微弱而短促，但與糖結合后其作用的強度和持久性均增加。糖的部分影響強心苷的藥代動力學性質。其主要在腸道吸收，在胃中吸收極微；分布在心臟的強心苷遠較分布于肝臟、骨骼肌者少，但心肌對強心苷類有特高的感受性；肝內代謝轉化，且形成一個腸－肝循環，因而容易蓄積；可經由腎排泄。

3．3 鈣磷沉積

血管鈣化是AS、糖尿病、慢性腎功能衰竭等疾病普遍存在的病理改變[20]。既往研究認為，血管鈣化是一個被動的鈣磷沉積于血管壁的過程；但近年來發現，血管鈣化是一個主動的可調控的生物學過程[21]。鈣磷沉積的程度取決于鈣、磷和羥基離子的濃度，而不是鈣磷乘積的濃度[22]，而高水平的無機磷可以誘導VSMCs發生凋亡。Crosier等[23]發現基質 Gla蛋白（matrixGla－protein，MGP）的多態現象也與動脈鈣化有關。血清鈣磷水平異常刺激鈣化的VSMCs成骨細胞分化，刺激心肌重構，伴隨成肌細胞丟失和間質肌纖維刺激。

VSMCs轉化為成骨樣細胞，合成、分泌骨基質蛋白，導致鈣化發生。微小RNA206可能通過調控連接蛋白 Cx43表達抑制 β－甘油磷酸鈉(β－GP)誘導大鼠VSMCs鈣化[24]，提示Cx43為大鼠 VSMCs鈣化中的一個可能靶點。VSMCs衰老與血管鈣化可能起著重要作用，而衰老的VSMCs向成骨樣細胞表型轉換可能是導致血管鈣化的主要原因，涉及鈣磷代謝、成骨細胞形成抑制或促進因子等影響，并可能成為影響心血管事件發生的危險因素。

4 其他物質

4．1 氟化鈉

氟化鈉可使具有生理活性的Ca2＋量減少而影響平滑肌的收縮功能。采用大鼠胸主動脈VSMCs體外培養，通過觀察氟對VSMCs的毒性作用及細胞氧化應激水平的變化，發現隨著氟作用時間的延長，以及濃度的增加，對VSMCs有明顯毒性，且氧化應激中氟對細胞的毒性方面也發揮著重要作用[25]。此外，30%與65%氟化鈉可不同程度地抑制基礎的和收縮誘導的Na＋／K＋／2Cl－協同轉運[26]。

含氟化合物被廣泛用于預防齲齒、飲水加氟及其他口腔衛生產品，可通過消化道、呼吸道和皮膚接觸等途徑進入人體，如氟化鈉易溶解，幾乎可以全部被吸收；在胃、腸道均可被吸收外，呼吸道、皮膚和口腔黏膜也能吸收部分氟；分布于血液、乳汁和軟組織及骨、牙和唾液中；主要經腎臟排泄。

4．2 －淀粉樣肽

β－淀粉樣肽(Aβ)是正常情況下β－淀粉樣前體蛋白(Aβ PP)的裂解產物，在 A腦淀粉樣血管病(cerebral amyloid angiopathy，CAA)病理機制中起重要作用，其主要毒性片段為 Aβ25～35。CAA中，Aβ主要沉積于VSMCs基底膜，最終導致細胞毀壞。野生型Aβ沉積物導致VSMCs與細胞外基質(ECM)受損[27]。血和血腦屏障滲透性為Aβ逐漸沉積于腦VSMCs的主要途徑，VSMCs上α7煙堿樣乙酰膽堿受體的豐富可能促進Aβ在此細胞中的選擇性聚積[28]。

研究表明，Aβ25～35可致 VSMCs形態學改變、存活率降低、乳酸鹽脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）活力增高，有細胞毒性作用[29]。Aβ可誘導氧化應激、Aβ1－40－可誘導VSMCs功能紊亂，而硫酸類肝素蛋白聚酶（heparan sulfate proteoglycans，HSPG）是主要調節者[30]。

VSMCs被淀粉樣纖維取代，使得血管成球樣結構[31]，導致血管脆性增加，易破裂出血。Aβ可由可溶狀態轉為聚集狀態（“老化”狀態），此過程是發揮毒性的關鍵環節[32－33]。Aβ可通過凋亡途徑導致細胞死亡。VSMCs本身可合成 Aβ PP，并產生可溶性 Aβ[34]；Aβ PP裂解又可生成Aβ。Aβ神經毒性機制可能包括增強或放大各種傷害性刺激及直接的細胞毒性兩方面，Aβ可通過凋亡途徑導致細胞死亡[35]。推測，Aβ能直接激活VSMCs釋放炎性物質、聚積沉積，還可產生VSMCs功能紊亂、形態學改變等細胞毒性作用，并產生細胞因子和神經毒性物質，從而損害VSMCs，最終影響疾病的發生。

4．3 通過H2S作用的物質

4．3．1 丙酮醛類物質

鼠胸主動脈VSMCs試驗表明，丙酮醛類物質能通過與H2S直接反應或降低胱硫醚－r裂解酶水平來減少H2S，K＋－ATP通道的開放數目減少，血管舒張障礙，出現高血壓、糖尿病并發癥等疾病[36]。Baskar等[37]的研究表明，S－雙氯芬酸可作為H2S釋放的誘導劑，可抑制鼠VSMCs增殖。

4．3．2 D － 半乳糖

試驗表明，注射 D－半乳糖的大鼠血清H2S濃度降低，AngⅡ濃度升高，AngⅡ型1類受體的表達增強，血管老化加速，血管平滑肌增生，內膜增厚；注射NaHS作為H2S供體的大鼠則能可逆地發生上述反應，VSMCs增生減少[38]。

Lim 等[39]發現，低濃度的 H2S（50 ～ 100 μmol／L）能夠減少NO，并且抑制環磷酸腺苷（cAMP）的積累，從而誘導鼠動脈支氣管收縮；高濃度的H2S可舒張血管，降低血壓[39]。對于不同物種、不同部位，H2S舒張動脈的離子機制不一樣。在鼠腦動脈，H2S能減少Ca2＋的流入，從而舒張腦動脈；而在鼠主動脈、腸系膜動脈、肺動脈和豬腦動脈中，H2S則通過活化K＋－ATP通道，使細胞膜超極化，從而舒張血管[40]。

4．4 殼聚糖修飾

將相對分子量5 000的殼聚糖分別進行精氨酸和十六烷基修飾，生成殼聚糖衍生物，制備殼聚糖及其衍生物的載基因超微粒子，通過對細胞攝入和細胞毒性的影響及作用機制研究，發現通過精氨酸或十六烷基修飾的殼聚糖與DNA形成的超微粒子復合物更易進入VSMCs。細胞毒性試驗顯示，修飾后的殼聚糖超微粒子復合物對VSMCs具有一定的毒性。

5 展望

有機磷、重金屬汞、鉛和非金屬砷，以及一些環境化學物質、心血管活性物質等均能對VSMCs產生一定的毒性作用，導致AS性血管損害的發生和發展，最終導致患者出現一系列癥狀。進一步研究調節VSMCs功能及細胞與細胞間的相互作用等，全面地揭示各種毒物對VSMCs的毒性作用及機制，利于闡明與VSMCs相關的毒物導致心血管疾病的靶點和機制。結合體外細胞培養和動物試驗，利用毒理學、化學及分子生物學技術和方法進行研究，可為認識毒物對機體危害提供試驗及理論依據。排除或抑制相關靶點對于心血管疾病的防治具有非常重要的意義，為臨床治療提供新思路和途徑，從而達到治愈疾病的目的。

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