影響腦卒中后骨骼健康的相關因素研究進展

何麗瑤 譚波濤 虞樂華 蔣瑋

重慶醫科大學附屬第二醫院康復醫學科，重慶 400010

我國是腦卒中大國，脆性骨折作為卒中后的一項嚴重的并發癥，可導致患者致殘率、致死率的升高，嚴重影響患者的生存質量與康復效果。由于臨床醫生重視不足，卒中后骨折時有發生，已成為不可忽視的臨床問題。本文擬從腦卒中后骨折高發的原因及影響卒中患者骨骼健康的相關主要因素這兩方面入手，嘗試闡述腦卒中與骨折之間的聯系，為今后的臨床工作提供借鑒和參考。

1 腦卒中患者發生骨折的流行病學調查

報道指出，腦卒中后骨折的80%以上是由跌倒引起的，最常見于髖部[2,3]，且偏癱側與健側骨折幾率無明顯差異[4]。在對13項隊列研究中的512214例卒中患者和22559例髖部骨折患者進行薈萃研究后發現，約5%的卒中后患者在出院隨訪期間發生了髖部骨折，其髖部骨折的風險較性別及年齡匹配人群相比高1.5倍以上，且出院時間越長，患者年齡越大，髖部骨折風險越高，女性髖部骨折率明顯高于男性[5]。瑞典的一項全國性的回顧性隊列研究結果顯示，9%的腦卒中患者在出院后平均2.54年出現了骨折，骨折風險最高的時間是在出院后的第一年[6]。另研究結果提示，卒中后2年內骨折率為5.7%[7]，在愛爾蘭，5.4%的患者在卒中后2年內發生骨折[8]。回顧性研究結果表明，卒中后3～5年因跌倒而再入院的患者達到峰值，在這類患者中有60%會發生骨折[9]。因此，卒中后骨折的發生已成為不可忽視的臨床問題，值得廣泛關注。

2 腦血管疾病與骨骼健康之間的聯系

雖然腦卒中可見于任何年齡段的人群，但僅有1/4的腦卒中發生在65歲以下[10]，隨著年齡增長，腦卒中的發生率隨之增高。J?rgensen等[11]對腦梗死急性期患者的骨密度進行檢測發現，患骨質疏松的老年女性較同齡健康女性有更高的可能性發生腦卒中，表明腦卒中與骨質疏松之間可能存在諸多共同危險因素。腦卒中往往發生于腦動脈硬化的基礎上，而動脈硬化的發生發展在病理機制上與骨質疏松有許多共同點[12]。年齡、血脂代謝紊亂、氧化應激、炎癥反應、高血壓、高同型半胱氨酸血癥、肥胖以及不良生活方式不僅可導致動脈硬化，也可導致骨質疏松[13]。血清低密度脂蛋白升高及高密度脂蛋白降低不但參與動脈硬化過程，也與骨密度降低有關[14]。血清中的氧化脂質與膠原蛋白-1、骨結合蛋白、骨橋蛋白、骨保護素等一同調節骨礦化過程，同時作用于循環系統，所以機體血管及骨骼健康之間存在緊密的聯系，這種聯系是機體的固有狀態，與年齡增長無關[15-17]。維生素D在體內轉化為活性的1, 25(OH)2D3，活性的1, 25(OH)2D3對人體正常骨礦平衡和骨形成起到重要的調節作用，另一方面，維生素D對血管內皮有保護作用，可以維持血管順應性及柔軟度，有延緩動脈粥樣硬化的作用[18]。根據香港的一項大型回顧性研究調查，維生素D缺乏可導致缺血性腦卒中風險增加[19]，推測維生素D缺乏可能為骨質疏松及腦卒中的共同危險因素。

3 卒中后骨折

卒中后意外跌倒以及骨質疏松被認為是卒中后骨折的兩大主因[20]。所以正確評估卒中患者的跌倒風險及骨密度是后續預防患者骨折的基礎。世界衛生組織推薦使用骨折風險評估軟件來評估10年內可能發生骨折的風險，已經發生的脆性骨折、雙親髖部骨折病史、吸煙、每日攝入酒精、長期應用糖皮質激素、類風濕性關節炎以及其他導致繼發性骨質疏松的因素都被認為是增加骨折風險的因素[21]，目前該軟件被世界各國家和地區廣泛應用[22]。此外，與骨轉換相關的生化標記物也可用于評估骨骼健康和骨折風險。

3.1 卒中后跌倒

跌倒是指在意識水平清醒的狀態下，患者跌落至地面或更低的平面的意外事件。卒中后人群的跌倒風險為同齡健康人群的2倍[23]。既往研究結果顯示，卒中后跌倒事件有2/3發生在住院期間，且有3/4的跌倒事件發生在出院后6個月內。跌倒后即使不出現骨折，也會導致患者康復信心下降及自主活動意愿減少，最終影響下肢功能、平衡功能及認知功能的恢復[24]。

故評估跌倒風險的綜合指標對于預測卒中后骨折的可能性至關重要。目前研究得最多的跌倒風險篩查工具為圣托馬斯風險評估工具(STRATIFY)，其被用于對老年人群的跌倒風險評估，證明具有91%的敏感性和60%的特異性[20]，但由于未考慮卒中后患者的具體功能障礙等因素，故當其用于評估此類患者時缺乏敏感性[25]。Nyberg等[26]在對135例老年卒中患者進行研究時，發現了一種將患者分為低、中、高危組的跌倒預測指標，該研究認為男性、ADL得分低，尿失禁，雙側肢體功能障礙，姿勢不穩，偏盲，利尿劑、抗抑郁藥或鎮靜藥物的使用為跌倒風險增高的因素。新近研究認為，認知功能障礙及精神心理方面的問題也會增加卒中后跌倒的風險[27]。總的來說，卒中后患者跌倒的原因復雜，其機制涉及平衡功能，步態、肌力、認知功能、心理等方面，所以需使用多維評估來計算卒中患者的跌倒風險，綜合考量，以提高預測精度[28]。

3.2 卒中后骨質疏松

除了評估跌倒風險之外，及早發現卒中后骨質疏松并干預，能有效降低卒中后骨折的發生率。美國預防醫學工作組建議年齡>65歲的女性及年齡>70歲的男性都應當進行X線吸收測定法(DXA)掃描以確定骨質疏松[29]。Haddaway等[30]認為，卒中后骨質疏松與骨轉換相關聯，其臨床研究結果顯示，60歲以上的腦卒中患者相較健康同齡人呈現為骨吸收時間提前。同樣，老年女性的骨轉換的活躍程度與髖關節和正常側的骨密度呈負相關，而過低的骨密度可能導致骨折的結局。血清生物標志物，如骨鈣素(OC)，骨堿性磷酸酶、可溶性CD14、SHBG、B2MG可以反映骨轉換的活躍程度[31,32]，這些指標聯合骨密度可以更加準確地反映卒中后患者骨質流失的程度，對早期評估骨質疏松有益。

卒中后骨質的丟失速度是不均勻的。研究發現，在卒中后的3個月左右骨質丟失速度達到最大[33]，且卒中時間越長，骨質流失越嚴重[34]。體力活動、光照、膳食及用藥情況與卒中后患者的骨骼健康密切相關。

3.2.1體力活動：卒中后患者常常伴有肢體活動障礙，由此帶來兩個問題：一方面，制動引起骨形成與骨破壞失衡，骨破壞大于骨形成，加速骨密度的流失[34]，另一方面，體力活動不足導致肌力下降[35]，進一步加重功能障礙。Lee等[36]納入了韓國國家健康和營養調查調查的3806名老年人(1951名男子和1855名女性)，使用問卷調查的方式調查卒中病史，使用雙能X射線吸收法測量腰椎、全髖、股骨頸骨密度(BMD)，他們發現，卒中患者骨質減少和骨質疏松癥患病率較高，髖關節和股骨頸部BMD均低于未發生腦卒中的男性，但在女性，卒中及未卒中組骨密度無明顯差異，該研究認為，中等以上強度的運動對于預防卒中后骨質疏松有所裨益，而低強度的規律鍛煉則無此效應。康復訓練不僅僅有益于骨骼健康，還可以促進患者神經及肢體功能的康復。新近的系統評價和薈萃分析結果顯示，在大鼠模型中，早期康復有助于縮小病灶腦區及促進肢體功能恢復，其原因可能為早期康復增加腦部供血，促進血管生成和微血管形成[37,38]。因此，保持一定的活動量不僅對于卒中患者肢體功能恢復有利，還對卒中患者的骨骼健康十分重要[39,40]。

3.2.2膳食：合理飲食是維持卒中后患者骨骼健康的基礎。目前研究顯示，卒中后患者的總脂肪，碳水化合物，鈣，鎂，鐵，鋅，纖維，葉酸，維生素B1，B2，B3，B6，C和K的攝入量明顯低于每日推薦攝入量[41]。膳食中的維生素D、維生素K、鎂離子、鈣離子含量都可以影響卒中后的骨骼健康，但現有研究結論不一。既往研究認為，低水平的維生素D水平不僅導致骨密度降低，也導致神經肌肉功能紊亂，增加跌倒及骨折的風險[42,43]。美國一項研究發現，卒中后患者的骨質疏松及維生素D缺乏較同齡正常人普遍，但維生素D缺乏骨質疏松之間無必然聯系，其原因可能是維生素D缺乏不是唯一導致卒中后骨質疏松的因素[44]。其他維生素(例如維生素K)缺乏可導致骨量減少。由于纖維素可能妨礙鈣離子在腸道內的吸收[45,46]，因此卒中后患者不宜攝入過多。在蛋白質攝入方面，既往研究認為卒中后高蛋白飲食會酸化尿液，加速鈣流失[47,48]，但新近研究則證明了蛋白質對老年人的骨骼健康有益[49,50]，每日攝入1.0～1.5 g/kg的蛋白質可維持體內正常的鈣代謝[50]，其機制可能是攝入的蛋白質一方面可以促進胰島素樣生長因子1的產生，從而抑制甲狀旁腺激素，另一方面又刺激肌肉蛋白質合成而使骨骼健康受益[51]。與通常認知不同的是，增加飲食中的鈣攝入量并不會對骨密度產生明顯的有益作用，其原因可能為額外補充的鈣劑最終并不能到達骨骼并成骨[52,53]。

3.2.3日照：日曬促進人體合成的維生素D占維生素D來源總量的至少80%[54]，由于卒中患者行動不便，大部分患者缺乏戶外活動和陽光照射，因此維生素D的缺乏比較流行。英國的一項研究已證實，接受每周3次，每次45 min的劑量的光照可使南亞人種血清25(OH)D濃度達到25 ng/L[56]，這是維持骨骼正常鈣、磷代謝的最低濃度。一項Meta分析[56]納入了129名卒中后患者，發現陽光照射可使腦卒中患者髖部骨折的風險降低77%，同時，維生素D作為一種神經甾體，可誘導神經生長因子的表達，對維持神經功能穩定及修復其損傷有積極作用[57]，故骨折后患者應當盡量創造條件，保證每周一定的戶外活動時間以及充足的光照。若沒有條件接受充足光照的患者，建議每日補充維生素D400～800IU/d較為合適，過量補充維生素D的有益效應目前尚缺乏證據[58]。

3.2.4用藥：腦卒中患者常用藥物如抗抑郁藥、抗癲癇藥、穩定斑塊類藥物都可能影響骨骼健康。加拿大一項多中心的前瞻性隨機對照研究結果表明，骨折事件和使用抗抑郁藥物之間存在關聯[59]。納入6645名受試對象中，有192名(2.9%)在入組時正在使用SSRI和/或5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRIs)，經過10年的研究隨訪發現，SSRI/SNRI的使用與脆性骨折風險增加相關(HE=1.88; 95%CI：1.48～2.39)。抗抑郁藥，特別是選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)可增加卒中后的骨折風險[60]。抗癲癇藥物對成骨細胞有直接抑制作用[61]，除此之外，其抑制肝細胞CYP450系統，促使維生素D加速分解為缺乏活性的產物，最終影響骨骼的鈣、磷代謝[62]。Salimipour等[63]的研究結果證實了抗癲癇藥物的長期運用可使脊柱、肋骨骨密度顯著降低；一項基于15792 人的Meta分析結果提示，長期使用抗癲癇藥的患者，其骨折風險增加了2～3倍[64]。與之相反的是，他汀類藥物和雙膦酸鹽類藥物對骨骼可以起到保護作用，其機制為二者通過抑制甲羥戊酸途徑減低骨吸收，調節骨代謝[65]。

綜上所述, 腦卒中后的骨質疏松、骨折風險不容小覷。卒中患者的飲食、制動、缺乏陽光以及藥物的使用等都對其骨骼健康產生了一定的影響。正確認識卒中后的骨骼健康問題，及時干預和有效的康復訓練都能有效緩解病情，促進患者的全面康復。