唑來(lái)膦酸聯(lián)合瑞舒伐他汀輔助治療老年骨質(zhì)疏松性椎體壓縮性骨折臨床觀察

張儒 吳鵬

1. 渭南職業(yè)技術(shù)學(xué)院，陜西 渭南 714000 2. 中國(guó)人民解放軍第三二三醫(yī)院，陜西 西安 710054

骨質(zhì)疏松是以單位體積內(nèi)骨組織量減少為特點(diǎn)的代謝性骨病變，老年人多發(fā)，主要表現(xiàn)為骨骼疼痛、易于骨折[1]。骨質(zhì)疏松是中老年人的常見(jiàn)病，隨著社會(huì)的老齡化，患病率越來(lái)越高。男女性骨質(zhì)疏松癥的患病率均隨年齡增長(zhǎng)而增高，女性的骨質(zhì)疏松癥患病率高于男性[2]。骨質(zhì)疏松性骨折多發(fā)生于脊柱椎體、股骨、橈骨和肋骨等部位[3]，其中椎體骨折的發(fā)生率最高。每年大約有700,000例與骨質(zhì)疏松相關(guān)的椎體骨折。16%女性和5%男性會(huì)出現(xiàn)有癥狀的椎體骨折[4]。經(jīng)皮椎體成形術(shù)(PVP)是一種通過(guò)快速有效緩解疼痛來(lái)治療骨質(zhì)疏松性椎體壓縮性骨折的骨科微創(chuàng)技術(shù)。但是后期椎體高度的丟失導(dǎo)致的疼痛以及相鄰椎體骨折嚴(yán)重影響患者中遠(yuǎn)期生活質(zhì)量近年來(lái)逐漸為大家所重視。唑來(lái)膦酸是新型的治療骨質(zhì)疏松藥物，研究發(fā)現(xiàn)唑來(lái)膦酸可以加速骨質(zhì)疏松骨折愈合，且能降低其發(fā)生再次骨折的風(fēng)險(xiǎn)。新世紀(jì)以來(lái)他汀類藥物具有促進(jìn)成骨、抑制破骨的作用使其成為抗骨質(zhì)疏松一個(gè)新的選擇[5]。本研究探索唑來(lái)膦酸聯(lián)合瑞舒伐他汀輔助治療老年椎體壓縮性骨折的安全性和療效以及對(duì)骨密度、骨代謝指標(biāo)以及再骨折的影響。

1 材料和方法

1.1 一般資料

選擇 2011年4月至2015年5月我院收治的老年女性骨質(zhì)疏松性胸腰椎單節(jié)段椎體壓縮性骨折的患者；共有108例納入研究。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)CT或MRI檢查明確診斷為單節(jié)段胸腰椎椎體壓縮性骨折；年齡60～80歲；符合1998年WHO骨質(zhì)疏松診斷標(biāo)準(zhǔn)：骨密度T值≤-2.5；排除標(biāo)準(zhǔn)：無(wú)內(nèi)分泌、心血管、消化、血液、精神、神經(jīng)系統(tǒng)疾病以及需要長(zhǎng)期治療的慢性疾病，近半年未用過(guò)激素類、麻醉類或抗骨質(zhì)疏松藥物等任何影響骨代謝的藥物，無(wú)子宮及卵巢手術(shù)史，伴有椎體腫瘤或骨軟化癥等疾病者，血清鈣、磷、堿性磷酸酶正常。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組和對(duì)照組，每組54例。治療組年齡67.5±9.2歲，身高157.9±8. 7 cm，體重58.67±7.67 kg，BMI為24.12±2.23 kg/m2；對(duì)照組年齡66.9±9.7歲，身高157.3±8.6 cm，體重58.37±7.82 kg，BMI為24.09±2.19 kg/m2；兩組年齡、身高、體重及BMI比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究方案經(jīng)我院倫理委員會(huì)討論通過(guò)，納入患者入組前均簽署知情同意書(shū)。

1.2 治療方法

兩組患者均予PVP治療，具體手術(shù)步驟參考文獻(xiàn)[6]，術(shù)后常規(guī)服用活血止痛藥，進(jìn)行相同的康復(fù)鍛煉和飲食指導(dǎo)。對(duì)照組患者服用鈣爾奇(蘇州立達(dá)醫(yī)藥公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)：H 10950029；每片含元素鈣600 mg，維生素D 125 U)，1粒/次，1次/d，口服，同時(shí)給予瑞舒伐他汀鈣片(10 mg/片，浙江，京新藥業(yè)), 1粒/次，1次/d，口服。治療組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上在入院第3天給予唑來(lái)膦酸注射劑(Novartis Pharma Stein AG，規(guī)格:100 mL/5mg，批號(hào)130112)5 mg，ivd。靜滴后囑患者多飲水。兩組療程均為12個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1藥物的安全性及再次骨折發(fā)生率：治療期間觀察并記錄兩組患者藥品不良反應(yīng)發(fā)生情況，如藥物不良反應(yīng)以及鄰近椎體再骨折情況，并監(jiān)測(cè)患者血、尿常規(guī)，肝、腎功能的變化情況。

1.3.2療效比較：分別在藥物治療前后12個(gè)月對(duì)兩組患者進(jìn)行視覺(jué)模擬疼痛評(píng)分(VAS)及 Oswestry 功能障礙指數(shù)評(píng)分(ODI)評(píng)定。VAS 評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：0～10 分代表不同程度的疼痛。ODI評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[7]：分別評(píng)價(jià)腰痛等癥狀，越高代表疼痛越重。

1.3.3骨密度：在藥物治療前及治療后12個(gè)月時(shí)使用XR-600雙能X線骨密度儀檢測(cè)兩組患者腰椎1-4(L1-4)骨密度的改變，檢測(cè)骨密度時(shí)去除傷椎。

1.3.4骨代謝指標(biāo)：在藥物治療前及治療后12個(gè)月時(shí)，清晨取患者靜脈血5 mL，獲取上清液，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)法測(cè)定骨特異性堿性磷酸酶 (BAP)水平，采用電化學(xué)發(fā)光免疫分析法測(cè)定I型前膠原肽(CTX)水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 藥品不良反應(yīng)及鄰近椎體再骨折發(fā)生情況

治療組患者出現(xiàn)6例藥品不良反應(yīng)，其中2例發(fā)熱，2例骨關(guān)節(jié)疼痛，2例肌肉疼痛。對(duì)照組組患者出現(xiàn)5例藥品不良反應(yīng)，其中2例發(fā)熱，1例骨關(guān)節(jié)疼痛，2例肌肉疼痛。予以對(duì)癥處理后均癥狀消退。兩組患者治療期間血、尿常規(guī)及肝、腎功能無(wú)異常變化。截止隨訪時(shí)間12個(gè)月，隨訪期間治療組有3例患者出現(xiàn)鄰近椎體再骨折，而對(duì)照組7例骨折，比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.2 兩組治療前后 VAS 與 ODI 評(píng)分變化比較

治療前兩組患者VAS 與 ODI 評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。藥物治療12個(gè)月后，兩組患者VAS 與 ODI 評(píng)分均較治療前顯著改善(P<0.05)，且治療組VAS 與 ODI 評(píng)分均明顯低于對(duì)照組，比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組治療前后VAS及ODI評(píng)分比較Table 1 Comparison of VAS and ODI scores between the 2 groups before and after the treatment

注：與治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組比較，#P<0.05

2.3 兩組患者治療前后骨密度比較

兩組患者治療前骨密度比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。藥物治療12個(gè)月，兩組患者骨密度較治療前明顯提高(P<0.05)，而治療組明顯高于同期對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表2。

2.4 兩組患者治療前后骨代謝指標(biāo)的比較

兩組患者治療前血清BAP和CTX水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，藥物治療12個(gè)月，兩組患者血清 BAP和CTX水平較治療前明顯下降(P<0.05)，且明顯低于同期對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表2 兩組治療前后骨密度比較Table 2 Comparison of bone mineral density between the 2 groups before and after the treatment

注:與治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組比較，#P<0.05

表3 兩組患者BAP和CTX水平比較Table 3 Comparison of BAP and CTX levels between the 2 groups

注:與本組治療前后比較,*P<0.05；與對(duì)照組同期比較，#P<0.05

3 討論

本研究選取108例老年椎體壓縮性骨折患者作為研究對(duì)象，兩組均給予以PVP治療及瑞舒伐他汀治療，治療組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用5 mg的唑來(lái)膦酸，通過(guò)12個(gè)月的治療，觀察兩組患者VAS評(píng)分、ODI評(píng)分、骨密度、骨代謝指標(biāo)BAP和CTX的改變以及藥品不良反應(yīng)和鄰近椎體再骨折發(fā)生情況。結(jié)果表唑來(lái)膦酸聯(lián)合瑞舒伐他汀輔助PVP治療老年椎體壓縮性骨折患者安全有效，可以明顯降低患者VAS和ODI評(píng)分，增加椎體骨密度，降低患者體內(nèi)骨吸收活性，大幅度降低鄰近椎體再骨折發(fā)生率。這些結(jié)果表明骨質(zhì)疏松老年椎體壓縮性骨折PVP術(shù)后使用唑來(lái)膦酸聯(lián)合瑞舒伐他汀安全有效，是一種合適的改善患者預(yù)后的方法。

老年患者發(fā)生椎體壓縮性骨折會(huì)出現(xiàn)疼痛等癥狀，嚴(yán)重者甚至?xí)L(zhǎng)期臥床，患者的生活質(zhì)量明顯受到影響，并有較高的致殘率及致死率。并且骨折后骨愈合過(guò)程減緩，外科治療的難度加大，臨床療效降低，而且再次發(fā)生骨折的風(fēng)險(xiǎn)明顯增大。目前治療的主要目的是緩解疼痛，早期活動(dòng)，維持脊柱的矢狀面和冠狀面穩(wěn)定，預(yù)防晚期的神經(jīng)壓迫。因此加速骨折的愈合及降低再骨折有著重大的意義。目前加速骨折愈合的藥物主要分為骨吸收抑制劑、骨礦化物、骨形成促進(jìn)劑以及具有雙重作用的制劑。雙膦酸鹽類藥物是目前臨床使用最為廣泛的抗骨質(zhì)疏松藥物，能強(qiáng)烈破骨細(xì)胞活性，減少骨吸收，增加骨密度[8]。唑來(lái)膦酸是新型的治療骨質(zhì)疏松的藥物，其通過(guò)正向的激活成骨細(xì)胞和逆向的抑制破骨細(xì)胞活性，減少對(duì)骨頭的破壞和溶解從而達(dá)到增加骨量，改善骨質(zhì)疏松的作用[9]。近世紀(jì)來(lái)人們他汀類藥物可以增加骨密度，有研究表明，他汀類能增加睪丸切除大鼠的BMD，增加股骨長(zhǎng)度和左股骨直徑[10]。近年研究認(rèn)為他汀類藥物既可以促進(jìn)骨形成，也可以抑制抑制骨組織吸收。1 型膠原N端肽是在骨吸收過(guò)程表達(dá)，可以很好的反應(yīng)骨吸收狀態(tài)。研究表明他汀類藥物治療過(guò)程中可以極大降低1 型膠原 N端肽水平[11]。

我們?cè)谘芯恐邪l(fā)現(xiàn)唑來(lái)膦酸聯(lián)合瑞舒伐他汀使用可以進(jìn)一步降低VAS評(píng)分及ODI評(píng)分，這可能和唑來(lái)膦酸及瑞舒伐他汀促進(jìn)骨折愈合及加速骨痂形成有關(guān)，唑來(lái)膦酸可以通過(guò)抑制破骨細(xì)胞的活化及其增生來(lái)抑制骨質(zhì)吸收，減少骨基質(zhì)生長(zhǎng)因子的釋放；近年來(lái)大量的表明唑來(lái)膦酸可以顯著抑制破骨細(xì)胞對(duì)骨小梁的溶解和破壞，抑制溶骨性病變，因此有效的緩解疼痛；同時(shí)唑來(lái)膦酸還可以誘導(dǎo)破骨細(xì)胞和其前體細(xì)胞的凋亡過(guò)程，減少破骨細(xì)胞形成，最終導(dǎo)致破骨細(xì)胞數(shù)目及活性顯著減低，以此達(dá)到抗骨質(zhì)吸收的目的[12]。同時(shí)瑞舒伐他汀類藥物具有促進(jìn)骨形成和抑制骨吸收的作用[13]。他汀類藥物可上調(diào)骨細(xì)胞中BMP-2基因表達(dá)，而B(niǎo)MP-2增加有助于促進(jìn)成骨細(xì)胞的產(chǎn)生、增殖、分化[14]。且他汀類藥物還可以通過(guò)膜結(jié)合Ras/Smad/Erk/BMP-2的途徑，使BMP-2的基因表達(dá)上調(diào)，發(fā)揮成骨分化的作用刺激骨形成[15]。，我們明顯發(fā)現(xiàn)椎體的骨密度明顯增加，這對(duì)預(yù)防再骨折有重大的意義。

從我們的研究表明唑來(lái)膦酸對(duì)老年骨質(zhì)疏松性椎體壓縮性骨折PVP術(shù)后輔助治療效果肯定，可以進(jìn)一步降低VAS評(píng)分及ODI評(píng)分，更能降低血清BAP和CTX 水平，增加椎體的骨密度，從而有效地抑制破骨細(xì)胞活性，降低骨吸收，減少骨量丟失，同時(shí)明顯降低PVP術(shù)后臨床椎體再骨折的發(fā)生率，且對(duì)老年女性患者使用安全性較好，是一種安全有效的治療方法。