抗骨吸收和促骨形成藥物在骨質疏松癥治療中的聯合應用

李宏超 宋慧

北京積水潭醫院風濕免疫科，北京 100035

骨質疏松癥(osteoporosis，OP)是一種以骨量低下、骨微結構破壞，導致骨脆性增加和易發生骨折為特征的全身性骨病[1]。隨著人類壽命延長和社會老齡化的到來，OP患病率持續增高，我國2010年流行病學調查顯示，70歲以上女性OP患病率為40.0%～59.3%，男性為14.2%～18.9%[2]。并且OP導致的疼痛和骨折嚴重影響患者生活質量，增加死亡率，對個人、家庭和社會造成沉重負擔，成為重大的公共健康問題[3]，故OP的預防和治療非常重要，必須引起臨床醫師的重視。

OP的防治是綜合性的，除了基礎措施如調整生活方式、補充鈣劑和維生素D外，抗OP藥物的治療必不可少。目前抗OP藥物的療效和安全性比較明確，是防治OP的主要手段，尚處于不同臨床試驗階段的新型靶向藥物層出不窮。如何有效地治療OP，顯著降低脆性骨折發生是目前亟須解決的問題，臨床上發現單藥治療作用有限，基于不同的作用機制，有學者提出抗OP藥物的聯合治療。聯合治療是否優于單藥治療，如何聯合，能否達到預期治療效果，本文針對抗OP藥物中的兩類即抗骨吸收和促骨形成藥物聯合應用進展做一綜述。

1 抗OP藥物

1.1 骨吸收抑制劑

1.1.1雙膦酸鹽(bisphosphonates)：雙膦酸鹽是穩定的含P-C-P結構的焦磷酸鹽類似物，與羥基磷灰石有高親和力，可被破骨細胞攝取，抑制甲羥戊酸途徑中法尼基焦磷酸合成酶活性，繼而小分子GTP酶如Ras、Rho、Rac異戊烯化受阻，它們是破骨細胞執行關鍵功能如維持細胞骨架及褶皺緣形成所必需的信號轉導分子，由此破骨細胞活性下降并凋亡。雙膦酸鹽類藥物包括阿侖膦酸鈉、利塞膦酸鈉、伊班膦酸鈉、唑來膦酸等，臨床上廣泛用于抗OP治療，也是一線用藥。

1.1.2雌激素類(estrogen)：雌激素類藥物能抑制骨轉換，阻止骨量丟失。激素替代治療(hormone replacement treatment，HRT)包括雌激素和雌、孕激素補充療法，可降低椎體、非椎體骨折發生風險，是防治絕經后OP有效措施，但其與子宮內膜癌、乳腺癌等的關系仍有爭議。基于此出現了選擇性雌激素受體調節劑(selective estrogen receptor modulators，SERMs)，其特點是選擇性地作用于雌激素靶器官，與不同形式的雌激素受體結合發生不同生物效應，國內外上市的雷洛昔芬即屬于SERMs，既可增加脊柱骨密度，減少脊柱骨折發生，同時減少侵襲性乳腺癌風險，且不增加子宮內膜癌風險[4]。

1.1.3降鈣素(calcitonin)：降鈣素是一種鈣調節激素，通過抑制破骨細胞生物活性和減少破骨細胞數量而阻止骨量丟失。此類藥物的突出特點是能明顯緩解骨痛，更適合有疼痛癥狀的OP患者。

1.1.4狄諾塞麥(denosumab)：狄諾塞麥是第一個用于OP治療的生物制劑，是人源化核因子κB活化受體配體(receptor activator of nuclear factor κB ligand，RANKL)的單克隆抗體。與RANKL有高親和力，可抑制破骨細胞活性、提升骨密度。

1.2 骨形成促進劑-PTH(Parathyroid hormone，PTH)

PTH是目前促進骨形成藥物的代表。在國內外上市的PTH包括2種：rhPTH 1-84是全長重組人甲狀旁腺素，特立帕肽(Teriparatide，TPTD)則是甲狀旁腺素N端1～34氨基酸殘基片段，保留了PTH生物學活性，是第一個被批準用于治療OP的骨形成促進劑。

2 骨吸收抑制劑和骨形成促進劑的聯合應用

2.1 骨吸收抑制劑之間的聯合

臨床研究主要集中在HRT和雙膦酸鹽聯合方案，阿侖膦酸鈉是目前臨床上廣泛應用的一種雙膦酸鹽，故阿侖膦酸鈉的研究相對較多。HRT和阿侖膦酸鈉聯合治療OP主要有6項隨機對照研究(RCT)，研究對象分別為絕經后低骨量或OP女性、≥65歲老年女性，治療干預措施均為HRT、阿侖膦酸鈉10 mg/d或兩者聯合，觀察時間1～3年。其中4項研究結果表明HRT聯合阿侖膦酸鈉在增加腰椎骨密度方面具有協同作用[5-8]，但2項韓國研究結果顯示HRT聯合阿侖膦酸鈉腰椎、髖部骨密度盡管增加，但與HRT組比較無顯著性差異[9, 10](見表1)。最近一項有關62例絕經后OP女性應用阿侖膦酸鈉聯合雷洛昔芬的為期3年研究，結果顯示椎體及髖部骨密度在聯合組較單藥組顯著升高[11]。其他類型雙膦酸鹽聯合HRT的臨床研究較少，氯屈膦酸鹽聯合HRT的5年研究結果表明，腰椎骨密度HRT組增加4.2%，聯合組增加3.7%，股骨頸骨密度聯合組增加2.4%，HRT組增加1.3%，提示氯屈膦酸鹽聯合HRT治療并無顯著疊加作用[12]。利塞膦酸聯合HRT的研究結果顯示腰椎、股骨頸骨密度在聯合組較HRT組升高，但腰椎無顯著性差異，股骨頸有顯著性差異[13]。

綜上，雙膦酸鹽和雌激素類藥物的作用機制均為抑制骨吸收，兩者聯合治療的多項研究結果并不一致，對骨密度的提升作用有限，且聯合用藥可能增加副作用風險及考慮藥物經濟學的因素，目前不推薦兩類藥物聯合應用[1,14,15]。

2.2 骨形成促進劑與骨吸收抑制劑的聯合

理論上骨形成促進劑PTH聯合骨吸收抑制劑可能產生協同作用，在提高骨密度及骨強度方面比單藥治療可產生更優效果，但現有研究結果卻并不完全支持此種聯合治療方案，并且不同的藥物對骨密度的影響也各異。

2.2.1PTH/TPTD聯合雌激素類：PTH/TPTD聯合HRT較HRT單藥可顯著提升腰椎骨密度，表明PTH/TPTD聯合HRT治療具有疊加作用，且骨轉換指標在聯合組顯著高于HRT組，表明HRT沒有完全抑制PTH/TPTD的促骨形成作用。但研究的缺點是未設立PTH/TPTD單藥組，HRT是否存在部分抑制尚不清楚[16-19]。Cosman等[20]研究42例已應用雷洛昔芬至少1年的絕經后OP女性，繼續雷洛昔芬單藥或聯合TPTD治療1年，結果顯示聯合組腰椎和髖部骨密度均增加，而雷洛昔芬組無明顯變化，提示雷洛昔芬聯合PTH/TPTD可顯著提升骨密度。Deal等[21]研究137例絕經后OP女性，應用TPTD或TPTD聯合雷洛昔芬，結果顯示腰椎骨密度兩組均增加，但無顯著性差異，髖部骨密度在聯合組增加更明顯，骨形成指標P1NP兩組增加類似，但骨吸收指標CTX在聯合治療組顯著低于TPTD組，表明雷洛昔芬對TPTD的促骨形成作用無明顯抑制。上述結果提示PTH/TPTD聯合雌激素類對絕經后OP的治療具有協同作用(見表2)。

表1 骨吸收抑制劑之間聯合治療的主要臨床研究Table 1 The main clinical studies of combination of antiresorptive drugs

表2 PTH/TPTD聯合雌激素類的主要臨床研究

2.2.2PTH/TPTD聯合雙膦酸鹽：多項研究結果顯示腰椎骨密度在PTH/TPTD單藥組較聯合組增加更明顯，表明阿侖膦酸鈉可能削弱了PTH/TPTD的促骨形成作用，且骨形成指標P1NP在PTH/TPTD單藥組較聯合組明顯升高，也證實了阿侖膦酸鈉抑制骨吸收的同時遏制了PTH/TPTD的促骨形成作用[22-24]，因此目前不支持對初治OP患者采用PTH與阿侖膦酸鈉聯合治療。Cosman等[25]進一步研究在長期阿侖膦酸鹽治療患者中，持續性或周期性聯合PTH可使腰椎骨密度比阿侖膦酸鹽單藥組升高，提示對已長期使用阿侖膦酸鹽的OP患者，可短期聯合PTH提高骨密度(見表3)。

表3 PTH/TPTD聯合阿侖膦酸鈉的主要臨床研究Table 3 The main clinical studies of combination PTH/TPTD and Alendronate

CONFORS研究納入125例絕經后嚴重OP女性，應用TPTD 20μg /d 9個月，之后分為三組：TPTD單藥、TPTD聯合阿侖膦酸鈉(70 mg/w)、TPTD聯合雷洛昔芬(60 mg/d)，9個月后觀察骨密度變化。結果顯示腰椎骨密度在聯合治療組增加更明顯(阿侖膦酸鈉9.2%，雷洛昔芬10%)，TPTD單藥組為6%，全髖骨密度在阿侖膦酸鈉組增加7%，雷洛昔芬組4.2%，TPTD單藥組4.4%[26]。之后進行12個月延伸實驗，停用TPTD，繼續鈣劑/維生素D、阿侖膦酸鈉、雷洛昔芬治療，結果顯示阿侖膦酸鈉組脊柱、全髖、股骨頸骨密度增加均超過4%，雷洛昔芬組僅脊柱骨密度增加2%，僅服用鈣劑/維生素D組全髖骨密度輕度下降，脊柱骨密度增加1.6%。30個月的觀察結果表明阿侖膦酸鈉組在各部位骨密度增加均最明顯，提示在TPTD治療過程中加用阿侖膦酸鈉或停用TPTD后序貫阿侖膦酸鈉均可提高骨密度，使患者受益[27]。

綜合上述，我們可以得知：PTH/TPTD聯合阿侖膦酸鈉治療初治OP患者時，阿侖膦酸鈉可削弱PTH/TPTD的促骨形成作用，目前此方案不推薦用于初治OP患者。對已長期使用阿侖膦酸鹽患者，治療中可短期聯合PTH提高骨密度，但仍需前瞻性、大樣本臨床試驗加以證實[28]。CONFORS研究提示在TPTD治療中加用阿侖膦酸鈉或TPTD停用后序貫阿侖膦酸鈉可顯著提升骨密度，但何時啟動聯合治療、能否達到預防骨折目的需進一步研究。

PTH/TPTD聯合其他雙膦酸鹽：Cosman等[29]研究412例絕經后OP女性，應用TPTD、唑來膦酸及聯合治療12個月，結果顯示腰椎骨密度在TPTD及聯合組增加類似，髖部骨密度在聯合組增加更明顯，可見聯合治療在提升髖部骨密度方面存在疊加效應，且骨折發生率在聯合組最低。Walker等[30]研究29例低骨量男性，給予TPTD、利塞膦酸及聯合治療18個月，結果顯示腰椎、全髖和股骨頸骨密度均在聯合組增加明顯，髖部及股骨頸尤其顯著。由上可知，TPTD聯合唑來膦酸、利塞膦酸對于髖部骨密度的提升有協同效應。見表4。

PTH/TPTD聯合雙膦酸鹽的meta分析：針對PTH/TPTD聯合雙膦酸鹽是否優于PTH/TPTD單藥，Li等[31]2015年共納入7項大型RCT研究、641例患者進行meta分析，包括5項阿侖膦酸鈉、1項唑來膦酸及1項利塞膦酸的研究，結果顯示在改善脊柱骨密度、脊柱及非脊柱骨折風險方面兩組均無顯著差異，但聯合治療在改善髖部骨密度方面優于PTH/TPTD單藥，但仍需進一步多中心RCT研究證實聯合治療的有效性，以指導臨床用藥選擇。

表4 PTH/TPTD聯合其他雙膦酸鹽的主要臨床研究Table 4 The main clinical studies of combination PTH/TPTD and other bisphosphonates)

2.2.3TPTD聯合狄諾塞麥

DATA研究納入94例絕經后OP女性，應用TPTD、狄諾塞麥及聯合治療12個月。結果顯示腰椎、全髖和股骨頸骨密度在聯合組增加最明顯，與單藥組比較差異有統計學意義。之后進行12個月延伸研究，結果顯示脊柱、股骨頸、全髖骨密度在聯合組增加仍最明顯，但3組間比較差異無顯著性。該研究顯示TPTD聯合狄諾塞麥在初始1年內可顯著提高骨密度，為OP治療提供一重要選擇，患者可能受益更大，尤其是骨折高風險患者，但在治療一年后聯合治療較單藥治療無顯著優勢[32, 33]。DATA-HRpQCT研究是在上述研究基礎上，對94例應用2年上述藥物的絕經后OP女性進一步行容積定量CT檢測，顯示聯合組可明顯改善骨微結構和增加骨強度，尤其是皮質骨[34,35]。

Nakamura等[36]進行一項為期2年的前瞻性研究，納入30例絕經后OP女性，分別應用狄諾塞麥及狄諾塞麥聯合TPTD，結果顯示腰椎骨密度2組分別增加9.6%、17.2%，差異有統計學意義，髖部骨密度分別增加5.6%、9.5%，差異無統計學意義，提示對于存在脊柱骨折高風險患者，狄諾塞麥聯合TPTD可作為一重要選擇。Idolazzi等[37]納入59例>65歲的絕經后嚴重OP女性，給予TPTD、狄諾塞麥及聯合治療，聯合治療方案為狄諾塞麥單藥，3個月后聯合TPTD，觀察骨轉換標志物變化。結果顯示聯合組6個月后P1NP和CTX均升高，表明TPTD的促骨形成作用并未被狄諾塞麥所抑制。但該聯合方案能否減少骨折發生，目前研究樣本量少且缺乏骨折風險評估，尚需進行大樣本試驗加以驗證。

3 總結

綜合上述，抗OP藥物的聯合應用復雜，需考慮到藥物間的相互影響、評價潛在的不良反應和治療獲益，此外還應充分考慮藥物經濟學。中華醫學會骨質疏松和骨礦鹽疾病分會的原發性骨質疏松癥診治指南不推薦相同作用機制的2種防治OP藥物聯合應用。抗OP藥物聯合為臨床用藥提供了重要選擇，特別是對已經應用雙膦酸鹽的OP患者合并髖部骨折高風險，如既往髖部骨折或髖部骨密度繼續下降，可以考慮聯合PTH/TPTD，聯合治療對髖部骨密度及骨強度的改善優于單藥PTH/TPTD[38]；對未經治療的嚴重OP伴骨折患者，尤其是脊柱、髖部均骨折，PTH/TPTD聯合狄諾塞麥、PTH/TPTD序貫雙膦酸鹽或狄諾塞麥可迅速提高脊柱和髖骨密度[33]。然而，目前聯合治療方案均無以骨折事件為終點的臨床研究，其抗骨折效力仍有待進一步證實。關于抗OP藥物聯合的不良反應，多數研究未發現聯合治療較單藥不良反應會增加，但也要警惕聯合治療可能會增加不良反應發生的風險。