晚期雌激素受體陽性乳腺癌的治療進展

梁曉峰 李昉璇 綜述 劉俊田 審校

雌激素受體陽性乳腺癌是指患者的雌激素受體（ER）陽性，而人表皮生長因子受體-2（HER-2）陰性，即ER表達而HER-2不表達的乳腺癌。根據流行病學研究，雌激素受體陽性乳腺癌占乳腺癌的70%左右［1］，內分泌治療是此類乳腺癌的主要治療方法，可使乳腺癌患者復發的相對危險度降低40%左右［2］。隨著內分泌治療飛速發展，治療后患者腫瘤復發、治療耐藥問題一直備受關注［3］。因此，本文將對晚期雌激素受體陽性乳腺癌的治療進展進行綜述。

1 內分泌治療進展

在過去20年內，女性晚期乳腺癌的內分泌治療方案基本沒有發生改變，絕經前患者主要使用他莫昔芬，絕經后主要使用芳香化酶抑制劑（aromatase inhibitor，AI）［4］治療。目前，對于絕經前患者，經常使用卵巢功能抑制劑聯合其他治療方案。近年來，選擇性雌激素受體下調劑（selective estrogen receptor downregulators，SERDs）尤其是針對氟維司群的研究越來越多［5］。研究報道，在Ⅱ期臨床試驗中，對初次接受治療后的乳腺癌患者使用500 mg氟維司群獲得的療效優于AI［6］。但Noquchi等［7］研究發現，在Ⅲ期臨床試驗中，對初次治療的轉移性乳腺癌患者使用500 mg氟維司群，盡管可改善患者的無進展生存期（progress free survival，PFS），但患者受益卻遠小于預期。因此，對于發生轉移的雌激素受體陽性乳腺癌患者的內分泌治療仍是今后的一個研究方向。

ESR1基因突變盡管在原發性乳腺癌中非常少見，但對晚期雌激素受體陽性乳腺癌患者的基因測序研究發現，ESR1基因突變率為15%～40%［8］，目前已明確ESR1基因突變是晚期乳腺癌患者AI治療后產生耐藥的機制之一［9］。通過上述分析可見，使用新一代的SERDs治療ESR1基因突變患者的效果與AI、氟維司群治療的比較將是下一步研究的主要方向。早期乳腺癌患者，初次口服SERDs內分泌治療，可能會改善患者預后，但關于新一代SERDs的安全性尚無確切報道，這也影響SERDs成為一線治療藥物或輔助治療藥物。

2 靶向治療

2.1 CDK4/6抑制劑

細胞周期失調是導致癌細胞無限增殖的主要原因，目前認為細胞增殖周期中的周期素D1（Cyclin D1）-周期蛋白依賴性激酶4/6（CDK4/6）-視網膜母細胞瘤蛋白（Rb）調控通路失調與乳腺癌發生密切相關［10］。CDK4/6通常在細胞周期早期被Cyclin D1及其他周期素D類特異性激活形成CDK4/6-Cyclin D復合物，使細胞突破G1期限制，并促進Rb等底物磷酸化，使細胞周期進入S期［11］。CDK激酶抑制蛋白可對上述過程實現負調控，抑制Cyclin D-CDK4/6復合物的形成，從而調節細胞周期［12］。

一項針對晚期乳腺癌的Ⅱ期臨床試驗發現，晚期乳腺癌患者使用CDK4/6抑制劑帕博西林（palbociclib）聯合來曲唑治療，較單用來曲唑的患者可獲得無進展生存優勢，患者PFS可增加10個月以上［13］。該研究結果（PALOMA-1）加速了帕博西林在美國批準上市，并在PALOMA-2研究中得到驗證。隨后PALOMA-3研究又證實，帕博西林聯合氟維司群內分泌治療后，進展的晚期雌激素受體陽性乳腺癌患者生存獲益，帕博西林聯合氟維司群組的中位PFS為9.2個月，氟維司瓊加安慰劑組的中位PFS為3～8個月，并且發現對絕經前、后患者的療效相同［14］。該研究同時發現，29%循環腫瘤DNA（ctDNA）中ESR1基因突變更常見于AI治療后患者，而ESR1基因突變與AI治療后患者耐藥相關。因此，對于ESR1基因突變或既往AI治療后進展的乳腺癌患者，選用帕博西林聯合氟維司群更適合。上述研究確立了在晚期雌激素受體陽性乳腺癌患者中一、二線用藥的地位，但臨床能否常規檢測ESR1基因來指導患者藥物選擇，目前仍未有明確結論。而我國雌激素受體陽性乳腺癌患者人群的ESR1基因研究也相對不足，仍需進一步臨床研究證實。

近年來，通過國際上的內分泌治療進展可見，使用CDK4/6抑制劑聯合內分泌治療，已成為晚期雌激素受體陽性乳腺癌患者治療的新標準。對內分泌治療敏感的晚期乳腺癌患者，治療越早患者獲益越大。經CDK4/6抑制劑治療后，針對評價療效的標志物仍需進一步研究并加以明確。CDK4/6抑制劑的耐藥機制研究也將是今后的研究熱點，磷脂酰肌醇3激酶（phosphatidylinositol 3 kinase，PI3K）的激活、CCNE1擴增、Rb1缺失是研究的可能突破口［15］，耐藥機制的研究也為進一步研發新藥物、改善患者預后提供理論支持。

2.2 mTOR抑制劑

哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）是PI3K/Akt下游的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，存在兩種不同的復合體形式TORC1、TORC2。mTOR可參與mRNA翻譯、細胞生長、增殖、凋亡、自噬等多個環節［16］。mTORC1通路對雷帕霉素治療敏感，其下游功能位點包括核糖體蛋白S6激酶1（S6K1）和真核翻譯起始因子4E結合蛋白1（4EBP1），而S6K1的主要功能是介導ER的磷酸化［17］。研究認為，mTOR信號通路可能與內分泌治療的耐藥機制相關［16］。該研究中的體內外實驗均證實，發生內分泌治療耐藥后mTOR通路活性增強，而mTOR抑制劑可與內分泌治療存在協同作用，提高療效。

目前在研發治療癌癥的mTOR抑制劑主要有兩類：一是雷帕霉素類似物，如依維莫司和西羅莫司，通過變構抑制mTOR中的TORC1發揮作用［18］；二是可同時抑制mTOR中的TORC1和TORC2的ATP競爭性抑制劑，同時也可減少TORC2介導的負反饋［19］，因此理論上后者更具有生物活性。但對上述兩類藥物的臨床療效尚缺少足夠證據。

2.3 PI3K激酶抑制劑

PI3K屬于脂質激酶家族，其磷酸化是腫瘤發生的一個關鍵節點。PI3K是由一個110 kDa的催化亞基和一個85 kDa的調節亞基組成的異二聚體。Akt是一個絲氨酸/蘇氨酸激酶，被激活后在腫瘤發生及耐藥中起著重要作用，包含Akt1、Akt2和Akt3三個亞型。PI3K磷酸化后可激活PI3K-Akt1-mTOR信號通路中的多種蛋白激酶，參與細胞的生長、增殖、遷移和血管生成等。該通路的負反饋調節部分由磷酸酶和抑癌基因PTEN蛋白介導［20］。上述通路被異常激活時會直接導致癌癥的發生。因此，針對PI3K信號通路中關鍵節點治療也是藥物研發的熱點。乳腺癌中催化亞基PIK3CA突變常見，晚期雌激素受體陽性乳腺癌患者PIK3CA突變率可達30%，而雌激素受體陰性乳腺癌患者中PIK3CA突變較少［21］。PIK3CA的突變引起下游通路的信號異常，導致非雌激素依賴的ER活化并引起腫瘤發生。PI3K抑制劑聯合內分泌治療具有協同作用，并可減少腫瘤對內分泌治療的耐藥［22］。

已有多種PI3K抑制劑正處于臨床研究階段，分為PI3K/mTOR雙重抑制劑、廣譜型PI3K抑制劑和亞型特異性PI3K抑制劑。目前大多數非選擇性PI3K/mTOR雙重抑制劑由于出現嚴重不良反應已停止研發。對PI3K抑制劑，尤其是選擇性PI3K抑制劑的研究，可能會為更多內分泌治療后耐藥的雌激素受體陽性乳腺癌患者提供新的可能性。

3 其他治療

3.1 基因靶向治療

目前，通過大量研究基本確定了乳腺癌基因復制、突變特點，使有針對性的基因靶向治療實現突破成為可能。針對HER-2突變，neratinib藥物在HER-2基因突變患者的治療中產生可觀的療效，而針對FGFR1的基因治療正在進行Ⅰ期臨床試驗。ctDNA檢測可較準確地評估ESR1和Akt1突變，較組織活檢、免疫組織化學法更經濟簡便，可準確及時評估腫瘤進展［23］。盡管多種靶向治療藥物均處于研發階段，但仍需要解決面臨的諸多問題，如乳腺癌基因突變差異性較大，基因治療的導向性、載體特異性、效率以及治療的安全性。

3.2 組蛋白去乙酰化酶抑制劑

一項依西美坦Ⅱ期臨床試驗顯示，晚期乳腺癌患者行依西美坦聯合恩替諾特治療，較單用依西美坦患者PFS從2.3個月提高至4.3個月（HR=0.73）［24］，Ⅲ期臨床試驗正在進一步研究其療效。

3.3 免疫治療

免疫治療有持續性好、毒性小的特點，勢必在未來乳腺癌治療中扮演重要角色。目前很多免疫治療單藥和聯合用藥顯示出有效性，但并不是針對某個特定疾病的研究。對轉移性乳腺癌患者，通過主動OPT-82免疫治療，患者耐受良好，PFS及總生存率顯著提高，現已進入Ⅲ期臨床試驗［25］。

4 結語

晚期雌激素受體陽性乳腺癌治療取得重大進展，晚期乳腺癌轉移患者治療后的中位生存期可維持在4～5年。過去20年，在晚期雌激素受體陽性乳腺癌患者中，內分泌治療中的AI、第一代ER降解菌、靶向激酶藥物mTOR及CDK4/6抑制劑療效受到廣泛肯定，針對ESR1、PIK3CA、Akt1和HER-2等基因突變的靶向治療也得到廣泛應用，但晚期雌激素受體陽性乳腺癌患者的治療仍面臨諸多問題。

目前，在多種治療藥物中如何選擇最佳方案，以及何時開始治療仍是需要解決的問題。早期乳腺癌患者的靶向治療中行CDK4/6抑制劑治療的療效和耐受性均較好，針對腫瘤復發患者選擇氟維司瓊聯合CDK4/6抑制劑治療也相對具有一定優勢。但對晚期乳腺癌患者，尤其是未治療或內分泌治療后復發的患者，選擇適當方案較為困難。針對這些難以確定治療方案的患者，研究的重點是確定需要行CDK4/6抑制劑治療及可單獨使用內分泌治療的患者群體，從而減少藥物不良反應，降低治療費用。未來加強相關生物學標志物的研究，可對進一步評估CDK4/6抑制劑和mTOR抑制劑的療效起到關鍵性作用。此外，針對中國患者人群的不同方案聯合，用藥的安全性和患者耐受性也是今后的研究方向之一。隨著對CDK4/6、mTOR及PI3K抑制劑耐藥機制認識的不斷深入，后期將陸續研發出更多新藥物。對于CDK4/6抑制劑及PI3K抑制劑已產生耐藥的患者，CDK2抑制劑、Akt1抑制劑可能成為新的曙光。

乳腺癌基因突變中除已知的ESR1基因外，目前仍無法確定基因突變與乳腺癌特定表型之間的關系，基因突變是否對內分泌治療等標準治療反應不同，以及特定基因突變與患者預后關系。今后，對雌激素受體陽性乳腺癌基因多樣性研究的深入，尤其針對我國不同地區的研究進一步開展，將有助于確定適合我國乳腺癌患者的治療方案和時機，以及發現新的潛在治療靶點。