垂體促甲狀腺激素腺瘤的診治

張建宇 劉福增 關(guān)健

垂體促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）腺瘤是一種罕見的垂體腫瘤，患病率為1～3/106，占垂體腺瘤的0.2%～2.8%［1］，其臨床癥狀不突出，與原發(fā)性甲狀腺功能亢進(jìn)相似，因此常會(huì)發(fā)生誤診等情況。幾乎所有起源于促甲狀腺細(xì)胞的腫瘤均為良性腫瘤，分泌過量的垂體促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH），從而產(chǎn)生臨床上甲狀腺功能亢進(jìn)的表現(xiàn)。中國人民解放軍第二五一醫(yī)院2006年1月至2014年2月收治14例經(jīng)臨床病理證實(shí)的垂體TSH腺瘤患者，現(xiàn)歸納總結(jié)其臨床特點(diǎn)和診療經(jīng)驗(yàn)如下。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

1.1.1 基本資料 14例垂體TSH腺瘤患者中男性10例，女性4例；年齡25～68歲，平均年齡40.3歲。7例患者被誤診為原發(fā)性甲亢并給予甲狀腺素合成抑制劑治療，誤診時(shí)間為30～96個(gè)月，平均誤診時(shí)間46個(gè)月。

1.1.2 實(shí)驗(yàn)室檢查 14例患者多次檢測血清甲狀腺激素和TSH，血FT3、FT4均＞正常值，TSH均≥正常值。

1.1.3 影像學(xué)檢查 2例患者為垂體微腺瘤，12例患者為垂體大腺瘤和巨大腺瘤。腫瘤直徑1.5～5.1 cm，其中大腺瘤9例（1.5～3.0 cm），巨大腺瘤3例（3.0～5.1 cm）。根據(jù)Knosp等［2］以蝶鞍中段（即海綿竇中段）冠狀位MRI掃描平面為參考，判斷垂體腺瘤和海綿竇頸內(nèi)動(dòng)脈關(guān)系分級(jí)，分為0～4級(jí)：0級(jí)：正常海綿竇；1級(jí)：腫瘤超過海綿竇段與床突上段頸內(nèi)動(dòng)脈的內(nèi)側(cè)切線的連線；2級(jí)：腫瘤超過海綿竇段與床突上段頸內(nèi)動(dòng)脈的中心連線；3級(jí)：超過海綿竇段與床突上段頸內(nèi)動(dòng)脈外側(cè)切線的連線；4級(jí)：完全包裹海綿竇段頸內(nèi)動(dòng)脈。其中1級(jí)3例，2級(jí)7例，3級(jí)2例，4級(jí)2例。甲狀腺彩超11例為彌漫性腫大，3例結(jié)節(jié)性腫大。3例患者接受了奧曲肽顯像，1例為陽性。

1.2 方法

1.2.1 圍手術(shù)期處理方法 2例患者基礎(chǔ)代謝率在正常范圍，未采用藥物治療，直接手術(shù)。另外12例患者分為兩組：1）抗甲狀腺組（9例）：術(shù)前針對(duì)甲亢治療，其中應(yīng)用丙基硫氧嘧啶4例（最大劑量300 mg/d），甲巰咪唑3例（最大劑量300 mg/d），復(fù)方碘溶液2例（最大劑量30滴/d），治療時(shí)間9～84 d。其中7例給予心得安（β-阻滯劑）以協(xié)助控制心率。2）生長抑素治療組（3例）：均接受奧曲肽試驗(yàn)。其中1例采用奧曲肽治療，經(jīng)10 d 0.1 mg/8 h奧曲肽皮下注射；1例采用長效生長抑素類似物治療，30 mg肌肉注射1次，第1周同時(shí)皮下注射奧曲肽0.1 mg，每12 h注射1次；另1例采用蘭瑞肽治療，每2周蘭瑞肽40 mg皮下注射，連續(xù)5次。

1.2.2 監(jiān)測指標(biāo) 術(shù)前每日監(jiān)測基礎(chǔ)代謝率，術(shù)前、術(shù)中、術(shù)后1、2、3、6、8、12、24、48、72 h及7 d，檢測甲狀腺功能和TSH變化。針對(duì)垂體TSH腺瘤采用生長抑素治療的3例患者術(shù)前復(fù)查鞍區(qū)MRI，其他患者均在術(shù)后2個(gè)月復(fù)查鞍區(qū)MRI。

1.2.3 處理結(jié)果 一般情況及激素水平：9例抗甲狀腺治療的患者服藥后心率降低、體質(zhì)量增加、大便次數(shù)減少，但是基礎(chǔ)代謝率仍高出正常范圍，內(nèi)分泌檢查服藥前后FT3、FT4、T3、T4無明顯變化，血清TSH明顯升高超過50%。采用生長抑素治療的3例垂體TSH腺瘤，經(jīng)藥物治療后，患者基礎(chǔ)代謝率及FT3、FT4、T3、T4、TSH均有明顯的下降甚至完全恢復(fù)至正常。3例患者術(shù)前均復(fù)查鞍區(qū)MRI，垂體腺瘤均有不同程度的縮小。

2 結(jié)果

2.1 手術(shù)效果

14例患者均接受手術(shù)治療，術(shù)中發(fā)現(xiàn)9例腫瘤質(zhì)韌，5例腫瘤質(zhì)軟。采用生長抑素治療的3例患者，術(shù)中發(fā)現(xiàn)腫瘤和正常垂體邊界清楚，腫瘤有壞死軟化，術(shù)中易將腫瘤完全切除，周圍正常垂體保護(hù)良好。術(shù)后生命體征平穩(wěn)，術(shù)后2個(gè)月復(fù)查TSH及FT3、FT4、T3、T4均在正常范圍內(nèi)。其余11例患者腫瘤和正常垂體無正常邊界或腫瘤侵犯海綿竇、顱底硬膜和骨質(zhì)，鞍底骨質(zhì)破壞4例，斜坡骨質(zhì)破壞1例。全部患者術(shù)中于腫瘤腔取腫瘤滲血檢測，11例術(shù)前甲亢癥狀未完全控制的患者TSH明顯增高（13.2～51441.3μIU/mL，平均1681.3μIU/mL）；術(shù)后2 h血清TSH迅速降至正常，但是游離T4術(shù)后有一過性升高；術(shù)后2 d FT3、FT4、T3、T4逐漸降至正常。1例巨大垂體TSH腺瘤術(shù)后4 h出現(xiàn)極度躁動(dòng)不安、大汗淋漓、心率快、血壓低等表現(xiàn)，給予糖皮質(zhì)激素沖擊、快速補(bǔ)液、補(bǔ)充電解質(zhì)、鎮(zhèn)靜、冬眠等綜合治療，搶救6 h后逐漸恢復(fù)正常，未發(fā)展成甲亢危象。

2.2 術(shù)后隨訪

隨訪時(shí)間為2006年2月至2016年4月。術(shù)后2個(gè)月，10例腫瘤全切患者的甲狀腺功能恢復(fù)正常，復(fù)查鞍區(qū)MRI未見腫瘤殘余征象。4例未能全切除的腫瘤患者，仍有不同程度的甲亢癥狀表現(xiàn)，血清FT3、FT4、T3、T4、TSH高，3例行放療，1例行γ刀治療。術(shù)后1年隨訪，4例行放療的患者均表現(xiàn)出垂體功能低下，需口服潑尼松和肌肉注射長效雄性激素十一酸睪酮替代治療，其余10例患者未發(fā)現(xiàn)異常。

3 討論

3.1 重視垂體TSH腺瘤的早期診斷

由于垂體TSH腺瘤在臨床上不常見，是一種罕見的垂體腫瘤，其臨床癥狀不突出，與原發(fā)性甲狀腺功能亢進(jìn)癥相似，常會(huì)發(fā)生誤診。誤診后給予甲狀腺合成抑制劑治療不僅不能使中樞性甲亢得到控制，反而有加重垂體瘤的風(fēng)險(xiǎn)［3］。Beck-Peccoz等［4］觀察在未經(jīng)抗甲狀腺藥物治療的TSH瘤患者中，34%為微腺瘤，而接受抗甲狀腺藥物治療后的TSH腺瘤患者中僅19%為微腺瘤，同時(shí)在長期針對(duì)甲狀腺治療的患者中，侵襲性垂體腺瘤占52%；而在未進(jìn)行上述治療的患者中，侵襲性垂體腺瘤占26%。因此，長期使用抗甲狀腺藥物以及甲狀腺手術(shù)或同位素治療對(duì)TSH腺瘤患者而言有害。本組患者中絕大部分為垂體大腺瘤，且7例誤診為原發(fā)性甲狀腺功能亢進(jìn)的患者全部為垂體大腺瘤或巨大腺瘤，誤診率達(dá)50%。分析其原因?yàn)椋?）初診醫(yī)生對(duì)該病認(rèn)識(shí)不足，忽視患者的TSH檢查和鞍區(qū)影像學(xué)檢查。2）誤診后給予甲狀腺合成抑制劑治療不僅未能使中樞性甲亢得到控制，反而有加重垂體瘤的風(fēng)險(xiǎn)，刺激垂體TSH腺瘤呈侵襲性、破壞性的蝶鞍外生長，造成該病手術(shù)難度大，治愈率低［3］。因此，早期正確診斷以及正確的治療對(duì)垂體促甲狀腺激素腺瘤患者的預(yù)后有直接影響。

隨著超敏TSH測定應(yīng)用于臨床，微腺瘤的發(fā)現(xiàn)率明顯升高。Socin等［5］報(bào)道1974年至1986年該中心診斷的TSH腺瘤中，微腺瘤與大腺瘤比例為1:10；超敏TSH應(yīng)用治療后，1987年至2001年診斷的TSH腺瘤中微腺瘤與大腺瘤的比例升至1:3。微腺瘤檢出率的增加不僅與TSH檢測敏感性提高有關(guān)，也與垂體影像學(xué)的發(fā)展及醫(yī)生對(duì)該病診治認(rèn)識(shí)的提高密切相關(guān)［6］。近年發(fā)現(xiàn)TSH腺瘤細(xì)胞表面表達(dá)生長抑素受體2和5亞型，因而生長抑素受體顯像（奧曲肽顯像）也應(yīng)用于定位診斷TSH腺瘤［7-8］。因此，對(duì)疑似垂體TSH腺瘤的患者，應(yīng)反復(fù)檢查血清甲狀腺激素和TSH，積極行鞍區(qū)MRI掃描或動(dòng)態(tài)垂體增強(qiáng)掃描，必要時(shí)可行奧曲肽顯像檢查。

3.2 注重圍手術(shù)期處理

垂體TSH腺瘤患者首選治療為經(jīng)鼻蝶竇垂體腺瘤切除術(shù)［9］，術(shù)前要控制甲狀腺功能亢進(jìn)狀態(tài)以避免在圍手術(shù)期出現(xiàn)嚴(yán)重的甲亢危象，避免為此引起的不良預(yù)后，甚至死亡。

目前多數(shù)報(bào)道的病例大都是垂體大腺瘤或侵襲性腺瘤，這通常由于誤診誤治或甲狀腺切除術(shù)造成的去抑制的長期作用，這些患者中僅較少一部分能夠達(dá)到內(nèi)分泌學(xué)治愈標(biāo)準(zhǔn)。體外研究發(fā)現(xiàn)大多數(shù)腫瘤表達(dá)促甲狀腺素釋放激素和生長抑素受體（SSTR2和SSTR5）［10］。奧曲肽對(duì)促甲狀腺激素細(xì)胞腺瘤的有效性也已經(jīng)得到證實(shí)［11］。Beck-Peccoz等［4］報(bào)道，將TSH水平抑制至治療前50%以下定為有效，生長抑素類似物的有效率約90%，75%患者TSH能恢復(fù)至正常水平，視野改善和甲狀腺腫縮小者分別達(dá)75%和20%。Socin等［5］觀察36%患者在生長抑素類似物治療3個(gè)月后腫瘤縮小20%以上。Erem等［12］也觀察到生長抑素類似物治療后TSH瘤明顯縮小。在大多數(shù)病例中，長效生長抑素類似物可以減少TSH的分泌。這些藥物除了內(nèi)分泌作用外，近50%病例可以縮少腫瘤體積，近75%病例視野缺損明顯改善。但垂體瘤縮小多見于生長抑素類似物治療后3個(gè)月內(nèi)［13］，且藥物價(jià)格昂貴，給患者帶來巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，提示術(shù)前藥物治療時(shí)間不宜過長。因此，對(duì)準(zhǔn)備接受手術(shù)的垂體TSH腺瘤的患者應(yīng)常規(guī)行奧曲肽試驗(yàn)，若能明顯降低FT3、FT4、TSH，則可應(yīng)用生長抑素類似物藥物治療。根據(jù)個(gè)體調(diào)整生長抑素或長效生長抑素類似物劑量，使血清TSH水平降至正常、有效縮小腫瘤體積，從而可以減少治療本身的不良反應(yīng)［11］。對(duì)無條件接受生長抑素類似物治療的患者，則術(shù)前應(yīng)給予抗甲狀腺藥物，并配合應(yīng)用β-阻滯劑使患者的甲狀腺功能達(dá)到正常。對(duì)甲亢癥狀未能控制的患者，手術(shù)可能導(dǎo)致甲亢危象的風(fēng)險(xiǎn)較高，圍手術(shù)期仍有很大的風(fēng)險(xiǎn)［14］。

TSH腺瘤的治療首選經(jīng)鼻蝶竇垂體瘤切除術(shù)。有報(bào)道手術(shù)治療TSH腺瘤的長期緩解率僅約50%［15］。Beck-Peccoz等［4］回顧了2002年以前文獻(xiàn)報(bào)道的TSH腺瘤情況，129例單用手術(shù)切除腫瘤治療的患者復(fù)發(fā)率為34%，而手術(shù)加術(shù)后垂體放療的57例患者中，腫瘤復(fù)發(fā)率為23%。Brucker-Davis等［7］報(bào)道單純手術(shù)治療治愈率為35%，綜合治療加手術(shù)加放療治愈率為57%。Losa等［16］報(bào)道手術(shù)加放療后，40.2%患者達(dá)到腫瘤完全消除、甲狀腺功能正常。Brucker-Davis等［7］分析了25例TSH腺瘤手術(shù)療效與相關(guān)因素，表明影響手術(shù)效果的主要因素為腫瘤大小、腫瘤是否壓迫海綿竇及發(fā)病至確診的時(shí)間。Socin等［5］觀察36例切除的TSH腺瘤中，40%質(zhì)地硬、纖維化嚴(yán)重，且多見于大腺瘤中。由于抗甲狀腺治療會(huì)誘導(dǎo)垂體TSH腺瘤呈侵襲性生長，增加腫瘤纖維化的程度，因而會(huì)直接影響患者的預(yù)后。而生長抑素類似物的應(yīng)用可達(dá)到縮小腫瘤、軟化腫瘤的作用，術(shù)中切除腫瘤更容易，瘤周垂體保護(hù)更好，術(shù)后達(dá)到內(nèi)分泌治愈率高，這也進(jìn)一步印證了生長抑素類似物應(yīng)用的重要性和廣闊前景。

因此，術(shù)中應(yīng)盡量全切腫瘤。術(shù)前長期應(yīng)用抗甲狀腺藥物治療會(huì)誘導(dǎo)垂體TSH腺瘤呈侵襲性生長，增加腫瘤纖維化的程度，增加手術(shù)切除腫瘤的難度，影響手術(shù)效果。而術(shù)前應(yīng)用生長抑素類似物可起到縮小、軟化腫瘤的作用，增加腫瘤的手術(shù)全切率，減少并發(fā)癥如垂體功能低下等的發(fā)生，明顯改善患者的預(yù)后。而術(shù)后腫瘤殘留、內(nèi)分泌檢查未達(dá)到緩解的患者，可輔以放療或生長抑素類似物治療，以期望改善TSH腺瘤患者的預(yù)后。

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