骨質疏松性骨折診斷技術與風險預測工具研究進展

章軼立 魏戌 申浩 謝雁鳴*

1. 中國中醫科學院中醫臨床基礎醫學研究所，北京 100700

2. 中國中醫科學院望京醫院科研處，北京 100102

骨質疏松性骨折(osteoporosis fracture，OF)是目前老年人致殘和致死的重要原因之一，給社會和家庭帶來極大負擔[1]。在中醫“治未病”理論指導下，開展骨質疏松性骨折的風險預測模型研究，對該病危險人群進行早期風險評估，預測未來幾年內患病的危險程度、發展趨勢及相關的危險因素，是骨質疏松性骨折預防與診治的基礎和核心環節。《中醫藥健康服務發展規劃(2015-2020年)》[2]中指出：開展中醫特色健康管理，將中醫藥優勢與健康管理結合，通過中醫健康風險評估、風險干預等方式，提供疾病預防、健康維護、慢性病管理等中醫特色健康管理服務，是國家的戰略需求與導向。基于適合中國人體質特征的骨質疏松性骨折風險預測工具，提供準確、有針對性的健康指導，在患病前期實施適當的健康干預(未病先防)，或者及時控制疾病的發展演變(既病防變)，或者防止疾病的復發或產生后遺癥(已變防漸)，是骨質疏松性骨折防治的重要手段。故綜述目前國內外已有的骨質疏松性骨折風險預測工具，以期綜合考量、去粗取精，為構建兼具準確性、實用性的骨質疏松性骨折早期預警工具提供基礎。

1 骨質疏松性骨折常見診斷技術

1.1 雙能X線吸收測定(DXA)

骨強度下降是導致骨質疏松性骨折發生的主要原因。骨密度和骨質量是評估骨強度的重要指標。目前，通過雙能X線骨密度儀檢測的骨密度值是預測骨折風險的重要指標，也被作為診斷骨質疏松和確認骨質疏松性骨折風險的金標準[3]。

Matthias Gebauer[4]等在一項對比DXA與pQCT對股骨大轉子骨折預測效能試驗中，通過回歸分析發現，DXA檢測轉子間骨密度在轉子間骨折負荷預測中為最佳變量(R2=0.824，P<0.0001)，建議臨床中應將DXA檢測的骨密度值與病人生物特征及幾何參數綜合考慮，判斷骨折發生風險。Hamdy[5]將9萬多人中2千多例骨折案例分為11組進行研究，最終按照不同骨折部位得出骨折風險計算公式，即：椎體骨折風險為2.3倍腰椎T值；髖部骨折風險為2.6倍髖部的T值；橈骨骨折風險為1.8橈骨T值。

值得注意的是，單獨運用骨密度值并不能全面評估骨質疏松性骨折的發生風險。比如，從 50歲到90歲骨密度會下降4倍，根據骨密度和骨折風險的關系推測，90 歲時隨年齡增加的骨折風險應當比50歲時增加7倍，而實際骨折風險增加30倍[6]。黎慧萍[7]等對比分析了BMD、OSTA和FRAX三種預測工具效能，結果顯示，骨折組患者BMD顯著低于未骨折組，對骨折預測結果ROC下面積0. 647，具有較低的準確性。此外，雙能X線吸收法(DXA)的高成本、電離輻射和不可移動性也限制了其在預測中的作用[8]。

1.2 定量超聲(quantitative ultrasound，QUS)

雖然定量超聲在骨密度檢測、骨結構判定方面有獨特優勢，但其對比DXA，在骨折發生率的遠期預測方面，效能尚不明確[9]。李東[10]等采用以色列Sunlight定量超聲Omnisense7 000 s 型測定112例女性和62例男性受試者非優勢橈骨遠端1/3超聲聲速(SOS)，并測量身高、體重、問卷調查年齡及其他臨床資料。結果發現，絕經后婦女橈骨SOS明顯低于絕經前；女性骨折組橈骨SOS組明顯低于無骨折組；骨折的比數較之于女性組和男性組橈骨SOS分別為2.83和2.01； 增齡是骨折的另一危險因素。綜合認為，橈骨SOS具有預測骨折風險的價值，QUS以其簡便、無創、無輻射和價廉的優勢，為骨質疏松和骨折篩查提供有力的工具。

然而，QUS也存在不足之處，其儀器的種類多，不同機型的工作頻率、耦合方式、測量部位不同，結果受溫度影響大，而且目前尚不能測量深部位，所以實際臨床工作的應用價值受限[11]。

1.3 定量CT(QCT)

定量CT(QCT)骨密度測試儀是測量患者三維骨密度的有效工具，是唯一可以分別測量椎體骨松質和骨密質骨礦物質含量的方法，是真正意義上的三維結構測量。在椎體骨中骨松質骨礦物質含量占20%～40%，骨密質占60%～80%，但是骨松質的表面積和體積之比值大，其年代謝率為20%～25%，代謝轉化率比骨密質高8倍，骨丟失比骨密質敏感，故QCT(定量CT)骨密度儀常用于骨質松質的測量。

Genant[12]等曾建議以椎骨BMD的QCT測量值105 mg/cm3作為骨折閾值。潘艷麗[13]等隨訪97例老年T2DM患者，在隨訪第7年測定患者及同齡正常對照組(20例)腰椎的DEXA骨密度(aBMD)及QCT骨密度(vBMD)。結果發現，老年T2DM合并骨折病史者腰椎vBMD顯著下降但aBMD無顯著改變，提示檢測老年2型糖尿病患者QCT，對預測骨折可能具有良好臨床應用前景。但是QCT預測骨折方面缺乏大規模的研究，因此預測骨折的價值未得到廣泛的認可。

1.4 MRI-derived bound and pore water法

傳統的X線成像法、FRAX骨折風險簡易預測工具等都不能準確診斷個體骨折風險，特別是在合并其他疾病的情況下。Mary Kate Manhard[14]等，將通過超短回波時間(UTE)磁共振成像(MRI)的結合水和孔隙水(CBW和CPW)濃度作為新的預測骨折風險工具。研究者認為，該種方法具有與其他預測工具的同等效能，同時可以區分受試者性別。除此之外，結合水是唯一可以將骨韌性成像的參數，并能檢測骨折發生時的能量耗散，故具有良好的臨床價值。

2 骨質疏松性骨折風險評估工具

2.1 骨折風險預測簡易工具(FRAX?)

2008年，世界衛生組織推薦的骨折風險預測簡易工具(fracture risk assessment tool，FRAX?)可用于計算10年發生髓部骨折及任何重要的骨質疏松性骨折發生概率。美國國家骨質疏松基金會(NOF)根據FRAX評估方法，提出了臨床實踐中的絕對骨折風險閾值：10年的髖部骨折率≥3%，或主要骨質疏松相關性骨折≥20%[15]。

FRAX?工具的計算參數包括股骨頸骨密度和臨床危險因素。在沒有股骨頸骨密度時可以由全髓部骨密度取代。然而，在這種計算方法中，不建議使用非髖部部位的骨密度。在沒有骨密度測定條件時，FRAX?也提供了僅用體重指數(BMI)和臨床危險因素進行評估的計算方法。該工具中包含的骨折常見危險因素有[16]：年齡、性別、低骨密度、體重指數<19 kg/m2、既往脆性骨折史(尤其是髓部、尺橈骨遠端及椎體骨折史)、家族骨折史、接受糖皮質激素治療(任何劑量，口服3個月或更長時間)、抽煙、過量飲酒、合并其他引起繼發性骨質疏松的疾病(類風濕性關節炎)。

因人種、年齡等因素不同，世界各地區FRAX干預閾值也有所差異。李燕云[17]等分析世界部分地區FRAX值與BMD間關系發現，美國、歐洲、日本、中國烏魯木齊的FRAX干預閾值在無錫當地骨質疏松性骨折診療中參考意義不大，提示應盡快完善我國關于骨折發生率的流行病學資料，建立符合中國普適的FRAX干預閾值。

2.2 國際骨質疏松基金會評估工具

國際骨質疏松癥基金會(International osteoporosis foundation，IOF)推薦的骨質疏松癥風險一分鐘測試題是一種簡便、廉價、有效的初篩工具。其主要條目包括：1.您是否曾經因為輕微的碰撞或者跌倒就會傷到自己的骨骼？2.您的父母有沒有過輕微碰撞或跌倒就發生髓部骨折的情況？3.您經常連續3個月以上服用“可的松、強的松”等激素類藥品嗎？4.您身高是否比年輕時降低了(超過3 cm)？5.您經常大量飲酒嗎？6.您每天吸煙超過20支嗎？7.您經常患腹瀉嗎？(由于消化道疾病或者腸炎而引起)8.女士回答：您是否在45歲之前就絕經了？9.女士回答：您是否曾經有過連續12個月以上沒有月經(除了懷孕期間)?10.男士回答：您是否患有陽痿或者缺乏性欲這些癥狀？只要其中有一題回答結果為“是”，即為陽性。

國內學者[18]將該工具作為評價方法，探索其在評價絕經后女性超聲骨密度變化中的作用時發現，IOF骨質疏松一分鐘測試題可以簡便、有效地反映骨質疏松骨密度改變，特別對于測試問題 2 或問題 4 陽性的絕經后女性應引起高度警惕，建議及早診治。

2.3 Garvan nomogram評估工具

Garvan nomogram骨折風險評估工具(the Garvan fracture risk calculators，GFRC)是由澳大利亞國際健康醫學研究委員會基于2216例調查人群為期15年的隨訪數據，通過Cox比例風險模型的方法，建立骨折風險評估模型，進而開發出骨折風險評估工具[19]。此工具包括了2種模型，即Garvan nomogram I(模型I)需提供4個變量(年齡、骨密度、既往骨折史、摔倒次數)，Garvan nomogram II(模型II)需提供4個變量(年齡、體重、既往骨折史、摔倒次數)，計算機可自動全面評估5年和10年內個體骨質疏松性骨折風險，以及特定髖部部位骨質疏松性骨折風險[20]。

S. K. Sandhu[21]等基于200例人群樣本(144名女性，56名男性)，對比了Garvan nomogram與FRAX工具對于骨折預測的準確性。結果發現，兩種工具對于女性骨折發生的預測性能相當，對男性骨折發生風險預測時Garvan nomogram要優于FRAX。Garvan nomogram僅僅基于澳大利亞60歲以上人群分析得出，其外推行值得商榷，故在澳大利亞以外地區應用前，應進行有效性的研究，以證實此方法是否可應用于該地區人群。

2.4 QFracture?算法

Julia Hippisley-Cox[22]基于一項大型隊列研究，納入英格蘭和威爾士兩地118 3663名女性和117 4232名男性，年齡集中于30至85歲之間。主要針對兩項結局指標進行計算，即骨質疏松性骨折以及全科醫師記錄的髖部骨折事件率。來自英國的研究者提出新的用于骨質疏松性骨折和髖部骨折風險預測算法(QFracture Scores)。由于不需要通過實驗室檢測，此算法可用于初級保健和個人的自我評估。通過驗證，年齡、體重指數、吸煙、飲酒、類風濕關節炎、心血管疾病、2型糖尿病、哮喘、三環類抗抑郁藥的使用、外傷史、肝病和皮質醇使用的情況是男性骨質疏松性骨折的首要因素。而激素替代療法、吸煙、飲酒、父母的骨質疏松癥病史、類風濕關節炎、心血管疾病、2型糖尿病、哮喘、三環類抗抑郁藥、皮質類固醇使用、摔倒史、更年期癥狀、慢性肝病、胃腸道吸收不良和其他內分泌歷史疾病則是女性患病的主要風險。

對比FRAX算法，QFracture對于髖部骨折風險也有良好的鑒別和校準性能，不僅可對10年后的骨質疏松骨折的風險作出估計，還可以對被測者1年、2年、5年的風險作出預測。針對男性的預測AUC值高達0.86，對女性的AUC值高達0.89，提示該工具有良好的預測準確性。并且該工具包括了更多的預測條件，可以更準確地在初級保健人群使用。

2.5 亞洲人骨質疏松自我篩選工具 (Osteoporosis Selfassessment Tool for Asians， OSTA)

OSTA工具基于亞洲8個國家和地區絕經后婦女的研究，收集多項骨質疏松危險因素并進行骨密度測定，從中篩選出11個與骨密度具有顯著相關的風險因素，再經多變量回歸模型分析，得出能最好體現敏感度和特異度的二項簡易篩查指標，即年齡和體重。OSTA的計算公式如下：(體重-年齡)×0.2[23]。但臨床使用該評估工具，仍存有爭議。2008年Gourlay[24]發文指出，OSTA 基本上可以在大多數地區使用，敏感度在85%以上，特異性卻小于48%。

2.6 北京友誼醫院骨質疏松自我評估工具(BFH-OST)

Ma[25]等人基于一項橫斷面研究，以問卷調查方式對1721名絕經后漢族女性調查，并對他們的骨密度進行DXA測量。基于邏輯回歸分析，建立了新的預測模型，即北京友誼醫院骨質疏松自我評估工具(BFH-OST)。生成的受試者工作特征曲線較之于OSTA預測準確性更強。

在篩查中，年齡、體重、身高、體重指數、45歲后骨折史，脆性骨折家族史、吸煙和過量飲酒是骨質疏松性骨折發生的危險因素。然而，初潮及絕經年齡、絕經年限、妊娠和生產次數不屬于危險因素范疇無關。Logistic回歸分析最終顯示，BFH-OST工具的變量主要包括年齡、體重、身高、45歲后骨折史。較之于OSTA，其敏感性為73.6%，特異性為72.7%，ROC曲線下面積達到0.797。BFH-OST聯合DXA，可有效預測絕經后女性，尤其是絕經后漢族女性骨質疏松性骨折的風險。

當然，該工具也有一定的局限性。其所有受試者均來自社區衛生院，且大多患者大多分布在研究醫院附近。因此，樣本人群不能完全代表實際的女性。此外，該項研究的人口結構多集中在北京，也不同于實際人口結構，這可能使該工具的外推性降低。

2.7 具有中醫特色的風險評估模型

國內慢病風險預測的研究尚處于起步階段。在中醫藥領域，慢病風險評估模型的研究應結合中醫特色開展預防實踐。現有的風險預測模型中，基于西醫危險因素、中醫特色癥狀體征或證候要素的疾病風險動態預測的研究還較為缺乏，對滿足臨床實際應用的需求尚不能完全滿足。

國內有研究[19]嘗試基于2009-2011年隨訪到的1498例患者數據，構建絕經后骨質疏松性骨折的風險評估模型。該研究以發生絕經后骨質疏松癥骨折的時間為結局變量，經 Cox 單因素分析，篩選出骨密度值、年齡、絕經年限、分娩次數、目眩、下肢拘攣 6 個因素為影響絕經后骨質疏松性骨折的相關危險因素。經Cox比例風險評估模型、受試者工作特征曲線(receiver operator characteristic curve，ROC)分析得出，在不納入患者BMD檢測值的情況下，僅依靠現代醫學危險因素和中醫癥狀相關信息，能夠起到與測量BMD值相類似的效果。

3 總結

隨著醫療技術提高，大樣本臨床試驗的實施，骨質疏松性骨折風險預測工具的實用性、準確性均有不同程度提高。然而，相關儀器檢測仍然具有輻射、價格昂貴等局限，現有的骨質疏松性骨折風險預測模型也因樣本量、隨訪時間或危險因素片面而致模型外推性受限。同時，現有預警模型納入的指標缺少中醫證候要素內容，亦未考慮中醫證候要素連續三年縱向數據變化對絕經后骨質疏松性骨折早期預警準確性的影響作用，無法充分展現中醫證候要素在疾病早期預警中可能存在的非線性效應。因此，基于大樣本人群長期隨訪研究，篩選目標人群相關危險因素并結合中醫證候要素，構建符合我國骨質疏松性骨折高危人群特征的風險預測模型十分必要，也為該病的二級預防提供有效和實用的方法。