皮質(zhì)脊髓束與腦卒中患者運動功能預后的相關研究進展

王瑜元，白玉龍

復旦大學附屬華山醫(yī)院北院康復醫(yī)學科，上海市201907

皮質(zhì)脊髓束(corticospinal tract,CST)是重要的運動傳導通路，是運動控制的基礎，也是影響運動功能的主要結(jié)構。大多數(shù)CST軸突起源于中央前回和中央旁小葉前部的錐體細胞，部分CST起源于輔助運動區(qū)(supplementary motor area,SMA)和前運動皮質(zhì)背部[1-2]。彌散張量成像(diffusion tensor imaging,DTI)發(fā)現(xiàn)[1]，CST起源于初級運動皮質(zhì)(primary motor cortex,M1)占37%，初級感覺皮質(zhì)(primary sensory cortex,S1)占32%，SMA占25%。CST軸突起源范圍廣泛，不局限于M1，從側(cè)面支持CST可能不局限于運動功能[3]。

75%～90%的CST纖維在延髓錐體相互交叉，形成錐體交叉；交叉后的纖維形成皮質(zhì)脊髓側(cè)束，陸續(xù)止于同側(cè)脊髓各節(jié)前角運動細胞；發(fā)出的纖維經(jīng)脊神經(jīng)根至脊神經(jīng)，支配四肢帶肌和四肢肌。未交叉的纖維形成皮質(zhì)脊髓前束，其纖維逐節(jié)經(jīng)白質(zhì)前連合交叉，終止于對側(cè)前角運動細胞。皮質(zhì)脊髓前束中有部分纖維始終不交叉，而止于同側(cè)脊髓前角細胞，這部分纖維也被稱為Barne前外側(cè)束，主要支配軀干肌。有研究發(fā)現(xiàn)[4-5]，皮質(zhì)脊髓側(cè)束完全損傷后，腦卒中患者手精細動作功能嚴重受損，因此認為皮質(zhì)脊髓側(cè)束的主要功能是控制遠端精細動作。皮質(zhì)脊髓前束主要支配軀干和四肢近端肌肉[6]。因此，CST對腦卒中患者運動功能，尤其是手功能恢復至關重要。

CST常用評價方法包括經(jīng)顱磁刺激(transcranial magnetic stimulation,TMS)、腦功能成像、DTI和彌散張量纖維束成像(diffusion tensor tractography,DTT)。其中腦功能成像包括功能性磁共振成像(functional magnetic resonance imaging,fMRI)和正電子發(fā)射斷層掃描(positron emission computed tomography,PET)。fMRI可以獲得關于皮質(zhì)水平CST起源的信息；TMS的運動誘發(fā)電位可獲取運動通路的信息。DTI與DTT利用水分子彌散的各向異性進行成像，可用于腦白質(zhì)纖維研究。部分各向異性(fractional anisotropy,FA)已被用于評估白質(zhì)損傷后的纖維壞死程度。

1 CST與腦卒中后運動功能預后的相關性

腦卒中后CST的軸索和髓鞘受損，主要表現(xiàn)為Wallerian變性(Wallerian degeneration,WD)。腦卒中慢性期CST的改變與運動功能預后密切相關。早期研究發(fā)現(xiàn)[7-8]，MRI提示CST萎縮或信號改變提示W(wǎng)D，預示運動功能預后較差。Lindenberg等[9]對35例慢性腦卒中患者CST完整性與運動功能損傷的關系進行研究，表明內(nèi)囊后肢FA不對稱性(FA asymmetry,FAasy)與Fugl-Meyer運動功能評定量表評分和Wolf評分之間存在線性相關。Koyama等[10]采用FA比值(rFA)作為評價指標，對32例基底節(jié)區(qū)出血的患者進行DTI研究，發(fā)現(xiàn)雖然內(nèi)囊放射冠層面的病灶直接影響CST，但大腦腳層面的rFA能更準確預測運動功能的轉(zhuǎn)歸。Jayaram等[11]對腦卒中后步行能力與CST完整性的關系進行研究，結(jié)果表明FAasy與步行能力間呈負相關。在輕中度慢性腦卒中患者中，雙側(cè)大腦運動纖維的不對稱性與精細運動功能之間存在顯著相關性[12]。Yu等[13]研究表明，WD根據(jù)FA指標的變化可以預測腦卒中患者遠期運動功能狀態(tài)，WD早期rFA指標的變化與患者美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表評分正相關。Liu等[14]通過DTI對缺血性腦卒中患者大腦腳層面WD進行定量分析發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)A和rFA均與Brunnstrom運動功能分期存在相關性，可預測運動功能的轉(zhuǎn)歸。Jang等[15]發(fā)現(xiàn)，CST與上肢和下肢運動功能有關，與上肢運動功能，尤其手功能相關性更大。這也與前期研究發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)脊髓側(cè)束主要控制遠端肌肉精細動作相一致。

目前CST與腦卒中后運動功能預后的相關性研究多集中在慢性期，急性期CST改變能否預測長期運動功能預后有待進一步研究。

2 腦卒中后CST的恢復

腦卒中后損傷CST的恢復可促進患者運動功能改善。隨著DTI和DTT技術的發(fā)展，關于CST軸突重塑的研究越來越多，這種軸突重塑可能有助于運動皮質(zhì)重組和運動功能恢復。Jang等[16]應用DTT、TMS和fMRI描述1例腦出血患者CST 16個月內(nèi)的恢復過程，發(fā)現(xiàn)CST按后頂葉皮質(zhì)(損傷后1個月)、S1(損傷后4個月)、M1(損傷后16個月)的順序逐漸恢復。

目前關于CST軸索重塑機制的研究報道了兩種類型。第1種類型是健側(cè)CST軸索再交叉，即同側(cè)運動通路。目前大多數(shù)腦卒中后軸索重塑的研究多著重在于該類型。同側(cè)運動通路是正常的運動控制通路，被認為是腦損傷后運動功能恢復的主要機制。目前對這個通路機制最主要的假說是失抑制：正常運動皮質(zhì)通過胼胝體的抑制保持平衡；腦卒中后，患側(cè)到健側(cè)的胼胝體抑制活動減少。

Liu等[17]研究證明，卒中后CST重塑可促進運動功能恢復。動物實驗顯示，腦卒中發(fā)生后，健側(cè)大腦發(fā)出的交叉至對側(cè)頸髓的CST可以進行側(cè)支發(fā)芽，再次跨越中線，支配同側(cè)頸部脊髓運動單位，從而促進肢體運動功能恢復。Ueno等[18]也發(fā)現(xiàn)大鼠單側(cè)感覺運動皮質(zhì)破壞后，健側(cè)CST在頸髓形成發(fā)芽纖維，并與脊髓內(nèi)神經(jīng)元形成新的連接。解剖和電生理學研究顯示，這種重新連接的CST與運動神經(jīng)元和前肢肌肉運動功能相關。但這種CST重塑在自然條件下，受中樞神經(jīng)軸突生長抑制因素的制約。

第2種類型的軸索重塑是損傷皮質(zhì)區(qū)域附近的代償性接管。Starkey等[19]在大鼠腦卒中致前肢運動障礙模型中發(fā)現(xiàn)，前肢運動功能恢復較好的大鼠，后肢感覺運動皮質(zhì)中大量神經(jīng)元在頸髓處發(fā)生連接，它們的數(shù)量與前肢功能恢復程度相關；從頸脊髓的逆行追蹤和從后肢感覺運動皮質(zhì)的順行追蹤，都發(fā)現(xiàn)這些神經(jīng)元與腰髓的原始連接丟失。表明運動皮質(zhì)的重組可以是劇烈的(從后肢到前肢)，并涉及脊髓中的軸突發(fā)芽、分支形成。Okabe等[20]同樣在大鼠腦卒中模型中發(fā)現(xiàn)損傷側(cè)皮質(zhì)的軸索重塑。神經(jīng)示蹤顯示，康復訓練增加從損傷側(cè)次級運動皮質(zhì)的喙側(cè)前肢區(qū)域(rostral forelimb area,RFA)到支配前肢肌肉的下部脊髓的神經(jīng)投射。RFA發(fā)出的纖維通常在上頸髓支配軀干、頸部和肩部肌肉；而實驗大鼠中，這些纖維在脊髓背側(cè)柱出現(xiàn)軸索延長，并在下頸髓支配上肢遠端肌肉處形成新的連接。除軸突重塑外，RFA明顯增大，并與功能恢復顯著相關。

腦卒中后CST發(fā)生哪種類型的重塑受多種因素影響。卒中區(qū)域是重要的影響因素。重復TMS研究顯示[21-22]，如損傷面積較大，丟失的功能被重新定位于健側(cè)；損傷面積較小時，患側(cè)運動皮質(zhì)起關鍵作用。先前的研究也表明[10,23]，慢性腦卒中患者運動功能恢復取決于患側(cè)CST的完整性，這意味著患側(cè)運動皮質(zhì)的保留程度可能是決定卒中后運動功能恢復的關鍵因素。Schulz等[24]證實，連接患側(cè)M1和次級運動皮質(zhì)通路顯微結(jié)構的完整性，與腦卒中患者運動功能顯著相關，當大部分M1被破壞，次級運動皮質(zhì)可以作為運動功能恢復的基礎。

3 CST與軸突再生抑制蛋白

成年哺乳動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損后，幾種主要的抑制蛋白發(fā)揮抑制軸突再生的作用。Nogo-A、髓鞘相關糖蛋白(myelin-associated glycoprotein,MAG)、少突膠質(zhì)細胞髓鞘糖蛋白(oligodendrocyte myelin glycoprotein,OMgp)是目前研究較多的抑制軸突再生的蛋白，這3種蛋白都與神經(jīng)元上的Nogo受體(Nogo receptor,Nogo-R)結(jié)合[25-27]。

Nogo-A是在中樞神經(jīng)系統(tǒng)髓磷脂中發(fā)現(xiàn)的一種抑制軸突生長的蛋白。中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷后，Nogo-A阻止神經(jīng)軸突生長，影響CST重塑。阻斷Nogo-A受體有助于神經(jīng)軸突生長。Nogo-A的單克隆抗體IN-1可中和Nogo-A的軸突生長抑制作用，從而促進損傷后神經(jīng)軸突再生。用IN-1治療中樞神經(jīng)損傷大鼠，少量CST軸突能再生1 cm左右[28]。Liebscher等[29]發(fā)現(xiàn)，IN-1可以促進中樞神經(jīng)軸突側(cè)向發(fā)芽生長。切斷2～6周齡大鼠CST后，將IN-1單抗雜交瘤細胞移入腦內(nèi)，可在損傷處見到明顯的神經(jīng)纖維出芽。Nogo-R或Nogo-A、Nogo-B基因敲除小鼠腦梗死后運動功能恢復良好；腦梗死后1周時腦室內(nèi)注射阻斷Nogo-A功能的Nogo-R片段，同樣促進CST重塑[30]。Lindau等[31]觀察到，抗Nogo-A治療可促進發(fā)自健側(cè)的CST纖維在頸段脊髓向患側(cè)脊髓的交叉投射。Wahl等[32]對腦卒中大鼠蛛網(wǎng)膜下腔注射Nogo-A抗體2周，緊接著進行2周高強度康復訓練，發(fā)現(xiàn)大面積腦卒中大鼠的前肢功能幾乎完全恢復；而在阻斷Nogo-A的同時進行早期高強度康復訓練則會降低療效，并導致異常神經(jīng)纖維生長模式；研究還發(fā)現(xiàn)，源自健側(cè)的部分CST纖維，在頸段脊髓交叉到對側(cè)脊髓，并重建受損的精細運動功能。對不完全性胸髓損傷大鼠進行Nogo-A抗體注射，實驗組隨后進行強化運動訓練序貫療法，而對照組僅予Nogo-A抗體注射，發(fā)現(xiàn)實驗組運動功能恢復明顯，組織學上可見CST神經(jīng)軸突發(fā)芽及突觸數(shù)量增加[33]。

MAG是髓鞘來源的神經(jīng)生長抑制因子的主要成分。在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的不同階段，MAG顯示不同的功能：發(fā)育期促進軸突生長，成熟期抑制軸突生長。從中樞神經(jīng)系統(tǒng)髓鞘中分離的MAG明顯抑制軸突生長，引起生長錐塌陷，抑制包括神經(jīng)節(jié)細胞在內(nèi)的多種神經(jīng)元突起生長；通過免疫耗竭法除去MAG后，可明顯減少髓鞘對軸突生長的抑制作用。Wong等[34]在視神經(jīng)受損后，用激光急性選擇性滅活MAG分子，發(fā)現(xiàn)有大量視網(wǎng)膜軸突再生，并穿過包括CNS髓鞘的損傷部位，推測MAG是髓鞘來源的神經(jīng)因子分子的主要成分。

OMgp在少突膠質(zhì)細胞表面表達，通過與受體NgR結(jié)合激活RhoA途徑，從而抑制神經(jīng)軸突再生[35]。敲除OMgp基因的脊髓損傷小鼠較正常野生小鼠功能恢復快，尤其在損傷早期[36]；同時發(fā)現(xiàn)，上行感覺神經(jīng)纖維軸突和下行神經(jīng)纖維軸突數(shù)量增加，RhoA激活減少[36]。

綜上所述，CST是運動控制的重要通路。目前研究已發(fā)現(xiàn)CST損傷程度影響腦卒中后患者運動功能，尤其是上肢運動功能，并與患者長期運動功能預后相關。CST損傷后發(fā)生皮質(zhì)水平和皮質(zhì)下重塑，從而促進運動功能恢復。目前關于CST重塑機制研究尚不十分明確，有待進一步研究。