腦膠質(zhì)瘤的治療現(xiàn)狀和進(jìn)展

張 也 張 艷 賈 剛*

（1 江蘇省徐州市新沂市中醫(yī)院，江蘇 新沂 221400；2 江蘇省徐州市新沂市鐵路醫(yī)院，江蘇 新沂，221400；3 河南省人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，河南 鄭州 450003）

腦膠質(zhì)瘤在所有的顱內(nèi)原發(fā)腫瘤中占50%～60%，近年來發(fā)病率有逐步上升的趨勢(shì)[1]。由于腫瘤常呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)的特點(diǎn)，加之顱內(nèi)解剖結(jié)構(gòu)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的復(fù)雜性，使得手術(shù)根治性切除十分困難，同時(shí)由于血腦屏障的作用，大部分化療藥無法在瘤區(qū)達(dá)到有效的血藥濃度，療效欠佳，而普通的放射治療本身受有效性和放射性損傷的限制也無法實(shí)現(xiàn)根治，因此在臨床上膠質(zhì)瘤具有難治性、高復(fù)發(fā)性、高致死性的特點(diǎn)[2]。傳統(tǒng)的治療手段療效不佳，如何提高膠質(zhì)瘤的治療效果成為學(xué)界研究的熱點(diǎn)。

1 手術(shù)治療

對(duì)于早期階段的膠質(zhì)瘤而言，外科手術(shù)無疑仍是最主要的治療選擇，手術(shù)治療的原則是盡可能最大范圍地切除腫瘤，同時(shí)最大程度地保護(hù)正常組織[3]，研究表明，腫瘤切除的程度和范圍與患者的生存期密切相關(guān)，是獨(dú)立的預(yù)后因素[4-5]，但是，腦膠質(zhì)瘤大多呈蟹足樣浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，與正常腦組織無明顯組織學(xué)邊界，很難做到真正意義上的生物學(xué)全切除，于是應(yīng)運(yùn)而生了各種外科輔助技術(shù)。顯微外科就是其中之一，由于腦膠質(zhì)瘤呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，僅依靠經(jīng)驗(yàn)和肉眼難以準(zhǔn)確分辨其組織學(xué)邊界，近年來，隨著顯微手術(shù)、激光、超聲吸引及神經(jīng)內(nèi)鏡的迅速發(fā)展，顯微神經(jīng)外科越來越多地展現(xiàn)出其優(yōu)勢(shì)，較之傳統(tǒng)手術(shù)，顯微手術(shù)可以更加精準(zhǔn)地切除腫瘤，保護(hù)瘤周正常組織，從而在切除腫瘤后能最大程度地保留正常腦組織和神經(jīng)功能，術(shù)后并發(fā)癥大大降低，患者可以更快、更好地得以恢復(fù)。但顯微手術(shù)也有其局限性，顯微鏡下難以區(qū)分瘤周水腫區(qū)，邊緣水腫區(qū)及正常腦組織，對(duì)腫瘤邊界難以做出快速、準(zhǔn)確的判斷，完整切除腫瘤仍有較大難度，研究表明，顯微術(shù)后早期MRI證實(shí)約60%的腦膠質(zhì)瘤可以實(shí)現(xiàn)影像學(xué)完全切除。隨著功能影響學(xué)技術(shù)的迅速發(fā)展，許多新的技術(shù)得以用于協(xié)助腦膠質(zhì)瘤手術(shù)治療，可以更加準(zhǔn)確地定位腫瘤的邊界，而且可以應(yīng)用于術(shù)前或者術(shù)中，指導(dǎo)手術(shù)切除，最大程度地實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)、高效地定位腦功能區(qū)，糾正術(shù)中腦移位造成的誤差，實(shí)時(shí)反饋腫瘤切除范圍和程度，避免腫瘤殘留，保護(hù)正常腦組織。實(shí)現(xiàn)腦膠質(zhì)瘤的根治性切除的同時(shí)，對(duì)鄰近正常腦組織最大程度保存的目的，從而提高手術(shù)的治療效果，降低并發(fā)癥的發(fā)生率。

2 放射治療

除了手術(shù)，放射治療也是腦膠質(zhì)瘤治療的重要手段，其主要利用各種放射線的物理作用殺死或抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，已被一系列臨床研究證明可以提高腦膠質(zhì)瘤患者的治愈率和中位生存期，并起到減輕癥狀，改善生活質(zhì)量的作用[6-10]。放療方法包括常規(guī)放療、三維適形放療及立體定向放療等。腦膠質(zhì)瘤的常規(guī)放療大多應(yīng)用直線加速器進(jìn)行全腦照射，易引起正常腦組織損傷，并影響瘤區(qū)放療劑量，近年來放療技術(shù)逐漸由全腦放療轉(zhuǎn)向局部放療，并在放射增敏劑的應(yīng)用、放射劑量和放射時(shí)間間隔上進(jìn)行改進(jìn)和研究，以期優(yōu)化放療效果，抑制腫瘤進(jìn)展，并將遠(yuǎn)近期的放射損傷降到最低。Chan等[11-12]利用三維適形放療技術(shù)以常規(guī)分割方式將靶區(qū)局部劑量提高至90 Gy，與常規(guī)劑量放療相比，生存率并無提高。所以，簡(jiǎn)單地增加放療劑量可能并不是增加療效的好辦法，而且還會(huì)帶來更加嚴(yán)重的不良反應(yīng)。目前研究的重點(diǎn)在于利用精確放療來更大程度地保護(hù)正常腦組織，仍需進(jìn)一步研究應(yīng)更佳的劑量、劑量分割以及正常組織的耐受性。盡管放療技術(shù)一直在進(jìn)步，但由于膠質(zhì)瘤細(xì)胞本身對(duì)放療為中度敏感，且不同亞型之間存在差異，放療效果存在難以提升的瓶頸，放療的作用發(fā)揮依賴于其對(duì)放射敏感部分細(xì)胞的殺滅，不敏感細(xì)胞容易殘存，成為復(fù)發(fā)的根源。

3 化學(xué)治療

20世紀(jì)70年代后期，隨著卡莫司汀（BCNU）和洛莫司汀（CCNU）等亞硝脲類化療藥在臨床應(yīng)用并取得一定的效果，化療開始在膠質(zhì)瘤治療中扮演一定的角色，尤其對(duì)于高度惡性膠質(zhì)瘤患者來說，化療成為重要的治療手段，一般需要和放療一起應(yīng)用。早期的臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，亞硝脲類藥物聯(lián)合放療較之單純放療，能提高療效，但是程度有限。直到新型烷化劑——替莫唑胺（TMZ）的出現(xiàn)，成為近年來膠質(zhì)瘤化療乃至藥物治療的最大亮點(diǎn)。據(jù)新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志發(fā)表的臨床研究結(jié)果[13]：放療聯(lián)合TMZ組中位生存時(shí)間和2年生存率均較單純放療組明顯提高，死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯下降，且聯(lián)合治療的不良反應(yīng)輕微，耐受性良好。基于此，TMZ聯(lián)合放療成為目前新診斷不能手術(shù)根治切除的高度惡性膠質(zhì)細(xì)胞瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療[5]。然而，和其他腫瘤的化療藥物一樣，TMZ在膠質(zhì)瘤治療中的問題主要在于有效率較低和耐藥性的存在，亟需特異性的療效預(yù)測(cè)因子幫助篩選優(yōu)勢(shì)人群，避免盲目無效的用藥，實(shí)現(xiàn)個(gè)體化精準(zhǔn)化療。有研究表明可以通過檢測(cè)惡性腦膠質(zhì)瘤中色體1p/19q雜合性缺失，來指導(dǎo)化療方案的制訂，提高化療的有效性。染色體1p及19q等位基因雜合性缺失與部分膠質(zhì)瘤化療的敏感性相關(guān)（1p/19q雜合性缺失的患者對(duì)化療更敏感），是一項(xiàng)敏感的療效預(yù)測(cè)指標(biāo)和獨(dú)立的預(yù)后指標(biāo)[14-15]。

雖然TMZ的出現(xiàn)大幅地提升了化療的療效和地位，但是化療仍然存在諸多的問題，針對(duì)這些問題人們也分別做出了相應(yīng)的對(duì)策。首先，傳統(tǒng)的化療方法是系統(tǒng)化療，即通過靜脈系統(tǒng)全身給藥，需要給予較大劑量的藥物，不良反應(yīng)明顯，而且很多藥物難以透過血腦屏障，腫瘤局部藥物劑量較低，難以達(dá)到、保持有效血藥濃度，療效無法保證。于是有人嘗試進(jìn)行瘤內(nèi)化療技術(shù)，利用化療藥的緩釋系統(tǒng)直接將化療藥物注入瘤內(nèi)或腫瘤切除后的殘腔內(nèi)，使化療藥能夠在局部緩慢、恒速、持久地釋放，提高了瘤內(nèi)藥物濃度和藥物作用時(shí)間，且不受血腦屏障影響，全身不良反應(yīng)明顯減輕。其次，化療藥物容易產(chǎn)生多藥耐藥性（MDR），是膠質(zhì)瘤化療失敗的主要原因之一。為了克服MDR，目前主要研究的方向是藥物逆轉(zhuǎn)，包括鈣拮抗劑、免疫抑制劑等在內(nèi)的多種藥物在體外被證實(shí)能夠有效逆轉(zhuǎn)MDR。但尚需進(jìn)一步體內(nèi)實(shí)驗(yàn)和臨床研究驗(yàn)證。另外通過化療藥物之間的聯(lián)合應(yīng)用，也可以提高療效，減少耐藥的發(fā)生。

4 免疫治療

免疫治療被認(rèn)為是繼手術(shù)、放療、化療之后的第四種腫瘤治療模式，作為一種作用于全身的系統(tǒng)療法，免疫治療能夠彌補(bǔ)傳統(tǒng)療法的不足，原理上可以兼顧對(duì)腫瘤的殺傷和對(duì)正常組織的保護(hù)。目前的研究包括樹突狀細(xì)胞（dendritic cells，DCs）疫苗、 嵌合抗原受體T細(xì)胞（chimeric antigen receptor T-cell，CAR-T）制劑等免疫細(xì)胞制劑，以及細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（CTLA4）、程序性死亡受體1/程序性死亡受體-配體1抑制劑（PD-1，PD-L1）等免疫調(diào)節(jié)制劑。早期臨床研究的初步結(jié)果表明[16]，經(jīng)自體腫瘤裂解產(chǎn)物致敏的DCs疫苗對(duì)于做到最大限度安全切除腫瘤的患者可以有效抑制膠質(zhì)瘤的進(jìn)展，延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間。Polyzoidis等[17]回顧性分析22篇DCs疫苗的相關(guān)研究，發(fā)現(xiàn)無論對(duì)于新診斷的膠質(zhì)瘤患者還是對(duì)于復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤患者，較之標(biāo)準(zhǔn)治療方法，DC疫苗均能明顯延長(zhǎng)患者生存期。基于初期臨床試驗(yàn)的顯著效果，目前許多III期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

基礎(chǔ)研究表明，腦膠質(zhì)瘤處于高度免疫抑制狀態(tài)，通過抑制免疫檢查點(diǎn)，恢復(fù)正常的免疫功能，將有助于減輕、消除這種免疫抑制狀態(tài)，從而發(fā)揮抑瘤作用。加之，PD-1/PD-L1單抗及CTLA4抑制劑在其他實(shí)體瘤方面取得的確切療效，人們對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑應(yīng)用于腦膠質(zhì)瘤治療產(chǎn)生了極大的興趣和信心，相關(guān)的基礎(chǔ)和臨床研究也陸續(xù)展開。

5 分子靶向治療

惡性腫瘤的分子靶向治療是近些年提出的較新的腫瘤治療理念，是指在細(xì)胞分子水平上，針對(duì)明確的致癌位點(diǎn)或特異性的靶點(diǎn)，設(shè)計(jì)相應(yīng)的靶向性藥物，使其能特異性地與靶點(diǎn)結(jié)合，抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，同時(shí)不會(huì)影響腫瘤周圍的正常組織的治療手段。目前在臨床前的研究中證明療效比較確切的藥物有貝伐單抗、吉非替尼、西妥昔單抗等[18]。數(shù)個(gè)臨床試驗(yàn)證明，靶向藥物單獨(dú)或和放化療聯(lián)合應(yīng)用與腦膠質(zhì)瘤的治療，可延長(zhǎng)無進(jìn)展生存期（PFS），但是總生存期 (OS) 未見延長(zhǎng)。隨著對(duì)膠質(zhì)瘤分子生物、分子病理學(xué)和新的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路和特異性靶點(diǎn)認(rèn)識(shí)的不斷提高，更多的治療靶點(diǎn)和相關(guān)藥物將被開發(fā)、應(yīng)用于膠質(zhì)瘤的治療[19]。

6 光動(dòng)力療法

腫瘤的光動(dòng)力治療主要是利用光敏劑可選擇性聚集于腫瘤組織并滯留的特點(diǎn)，在有氧的條件下，經(jīng)特定波長(zhǎng)的光照射激發(fā)后，產(chǎn)生單線態(tài)氧，殺死腫瘤細(xì)胞，其作用的發(fā)揮依賴于光敏劑、特定波長(zhǎng)的光和活性氧簇3個(gè)要素。早期的光動(dòng)力療法存在較明顯的局限性，主要體現(xiàn)在：①需要特定的激發(fā)波長(zhǎng)，導(dǎo)致其作用深度不足，往往只能作用于較表淺的腫瘤；②腫瘤組織內(nèi)的乏氧狀態(tài)不能產(chǎn)生足夠的單線態(tài)氧，使得殺傷作用受限；③光敏劑的靶向性不足，不良反應(yīng)明顯。研究表明，第二代光敏劑（血卟啉單甲醚）具有光敏期短，作用光波波長(zhǎng)較長(zhǎng)的優(yōu)點(diǎn)，可以針對(duì)更深的腫瘤，且對(duì)腦膠質(zhì)瘤具有較高的選擇性，能夠相對(duì)特異地殺死腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞。截至目前已有大量的臨床前和臨床研究證明了光動(dòng)力療法在腦膠質(zhì)瘤治療中的療效[20]。

7 其他治療

除上述幾種常見的治療手段之外，在膠質(zhì)瘤中取得一定療效的治療方法還有熱療、神經(jīng)干細(xì)胞治療、中醫(yī)藥治療等，本文不一一展開。

8 總結(jié)與展望

目前，膠質(zhì)瘤仍然是一種無法治愈的疾病，其總的治療原則仍是以手術(shù)及放療和化療為主的綜合治療，同時(shí)，一些創(chuàng)新的治療技術(shù)如分子靶向治療、免疫治療等正在膠質(zhì)瘤的治療中發(fā)揮著越來越重要的作用，隨著分子生物學(xué)、分子病理學(xué)、功能影像學(xué)等學(xué)科的迅猛發(fā)展及轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)理念的逐步深入人心，越來越多的新療法、新藥物將為應(yīng)用于膠質(zhì)瘤的治療。膠質(zhì)瘤的治療效果也將更加值得期待。