白細胞介素-18在臨床疾病中的研究進展

呂鵬杰 田 峰*

（1 山西醫科大學第二臨床醫學院，山西 太原 030001；2 山西醫科大學第二醫院，山西 太原 030001）

白細胞介素-18（inereluekin-18，IL-18），由Okamura等[1]于1995年發現，在結構上，它與IL-1同源，是IL-1家族中的一員，它由半胱氨酸蛋白酶-1催化成熟，并且是連接先天宿主反應及后天宿主反應的重要細胞因子。已經有諸多研究顯示，在實質性腦損傷、腫瘤、糖尿病、心血管疾病、胃腸系統疾病和精神疾病（抑郁癥、精神分裂癥）等多種疾病類型的患者血清中，發現了顯著高水平的IL-18，提示IL-18可能與多種臨床疾病的病因、發病機制、病情變化、預后及轉歸密切相關。下面對IL-18與臨床疾病關系進行綜述。

1 IL-18與糖尿病

有一些研究[2]結果提示，IL-18可以成為誘發胰島炎及糖尿病的因素。在糖尿病腎病（diabetic nephropathy，DN）中，IL-18可以直接對腎臟細胞造成損傷，同時通過激活其他炎性細胞因子（如IL - 1、干擾素和腫瘤壞死因子）的分泌，加重機體的炎性反應，從而對腎臟造成進一步的損害。盡管已經有大量研究說明了IL-18在不同腎臟疾病的發病機制中的重要作用，但仍需要大量深入的研究去確定IL-18是否能夠作為治療和改善DN的合適目標。

2 IL-18與動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）

有一項前瞻性研究[3]，共調查1229例AS患者，進行平均3.9年的隨訪記錄，結果顯示，在之后的隨訪期間發生嚴重心血管事件的患者，其血漿的IL-18水平呈顯著升高，即使在校正了諸如IL-6、纖維蛋白原、射血分數、C反應蛋白等傳統危險因子之后，IL-18的預后提示作用仍然存在。

3 IL-18與冠心病（coronary heart disease，CHD）

在張中橋等[4]的研究，對127例冠狀動脈造影術后的CHD患者進行血清IL-18的檢測，結果顯示，相較于健康對照組，CHD患者組的血清中IL-18水平明顯偏高。該研究提示，CHD患者的病情與患者血清中的IL-18的水平呈顯著相關，該因子參與CHD的發病及進展，可作為CHD發病及病情轉歸的重要預測因子。

4 IL-18與特發性血小板減少性紫癜（idiopathic thrombocytopenic purpura，ITP）

現有的相關研究[5]均顯示，血小板的數量與ITP患者血清中IL-18的水平呈明顯負相關，據此推斷，IL-18的血清水平或可作為判斷ITP患者病情嚴重程度的一項客觀指標，來預測ITP患者病情的發展變化。

5 IL-18與胃腸系統疾病

已有研究[6]結果顯示，在炎癥性腸病（inflammatory bowel disease，IBD）患者的血清中，可發現顯著高水平的IL-18，而結腸炎與局部高表達的IL-18關系密切，當缺乏IL-18時，則不會發生IBD。

6 IL-18與肺部疾病

在一些臨床及動物模型的研究[7]中，均顯示IL-18與肺炎有顯著的相關性。IL-18可以顯著降低氣道高反應性，在一些哮喘患者血清中發現，其血清IL-18水平要明顯低于健康對照，提示IL-18可以一定程度降低或者避免肺組織局部炎癥的發生和發展。但不利的一方面是，IL-18可以促進肺組織肉芽腫的形成、造成繼發的肺實質損傷，因此，在肺部疾病中，IL-18可能是一把“雙刃劍”。

7 IL-18與腫瘤

IL-18作為一種重要的細胞因子，它能夠協同體內其他細胞因子來調節機體的免疫系統功能，進而增強相關細胞因子的細胞毒作用，并通過多種途徑來抑制、殺傷腫瘤細胞。此外，最近的一項相關研究表明，被集落刺激因子活化的人類巨噬細胞表達一種膜處理的可溶性IL-18，這種可溶性的IL-18可誘發NK細胞的活化[8]。

8 IL-18與精神障礙

近些年來，隨著精神醫學的發展，精神障礙越來越受到國內以及國際的重視，尤其是抑郁癥，而關于抑郁癥的客觀診斷標準以及病理發病機制一直處于探索階段。有不少研究結果都表明，抑郁癥患者血清5-羥色胺（5-HT）水平顯著低于健康對照，而IL-18作為一種可以連接先天和后天宿主反應的重要細胞因子，可繼發激活其他多種炎性因子的產生，如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等，而TNF-α可以激活吲哚胺2，3-二氧化酶，繼而降低機體色氨酸的濃度，也就使得用于合成5-HT的原料減少，從而引發或者加重抑郁。因此，在抑郁癥患者的血清中出現IL-18升高，提示抑郁癥可能是一種腦損傷的病變，而非功能性改變[9]。

就目前的研究結果來看，IL-18對于機體來說是很重要的細胞因子之一，具有生物學活性和功能具有多向性，在心血管疾病、胃腸道疾病、腫瘤、自身免疫性疾病及多種精神障礙等諸多疾病的發生發展中，直接或者間接地發揮著不可或缺的作用。隨著對IL-18研究的深入，期待能夠發現其與各相關疾病之間的分子作用機制，為各種相關疾病的診斷、治療及預后帶來新的突破。

[1] Okamura H,Nagata K,Komatsu T,et al.A novel costimulatory factor forgamma interferon induction found in the livers of mice causes endotoxic shock[J].Infect Immunol,1995, 63(10)：3966-3972.

[2] Wong CK,Ho AWY,Tong PCY,et al.Aberrant activation profile of cytokines and mitogen-activated protein kinases in type 2 diabetic patients with nephropathy[J].Clin Exp Immunol,2007,149(1)：123-231.

[3] Blankenberg S.Interleukin-18 and the Risk of Coronary Heart Disease in European Men： The Prospective Epidemiological Study of Myocardial Infarction (PRIME) [J].Circulation,2003,108(20)：2453-2459.

[4] 張中橋.血清IL-18是預測冠心病重要因子[J].安徽醫藥,2006,8(6)：409.

[5] Mouzaki A,Theodoropoulou M,Gianakopoulos I,et al.Expression patterns of Th1 and Th2 cytokine genes in childhood idiopathicthr ombocytopenic purpura (ITP) at presentation and their modulation byintravenous immunoglobulin G treatment： their role in prognosis[J].Blood,2002,100(5)：1774-1779.

[6] 唐月華,王小平.潰瘍性結腸炎患者血清IL-18和IL-18的表達及臨床意義[J].河北醫藥,2015,37(10)：1534-1535.

[7] 解現金,葉伶.不同控制水平哮喘患者血清中IL-18及IL-33水平的變化及意義[J].中國臨床醫學,2016,23(6)：790-793.

[8] Bellora F,Castriconi R,Dondero A,et al.TLR activation of tumorassociated macrophages from ovarian cancer patients triggers cytolytic activity of NK cells[J].Eur J Immunol,2014,44(6)：1814-1822.

[9] 畢斌,何軍,羅潔,等.血清IL-6、IL-18及TNF-α水平對抑郁癥首次發作的診斷價值[J].貴州醫科大學學報,2016,41(5)：546-550.