多發(fā)性硬化及視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病視覺通路損傷的光學(xué)相干斷層掃描及MRI研究進(jìn)展

邱 佳，唐樂梅，苗延巍，孫 博

(大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院放射科，遼寧 大連 116011)

多發(fā)性硬化(multiple sclerosis， MS)和視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorder， NMOSD)均為中樞神經(jīng)系統(tǒng)常見的自身免疫性炎性脫髓鞘疾病。長期以來，視神經(jīng)脊髓炎(neuromyelitis optica， NMO)被認(rèn)為是MS的一種亞型，直到NMO高度特異性生物標(biāo)志物水通道蛋白4-反應(yīng)性自身抗體(aquaporin-4 antibody， AQP4-IgG)被檢出，NMO才被確認(rèn)為一種獨(dú)立疾病[1]。2015年，國際NMO診斷小組(International Panel for NMO Diagnosis， IPND)發(fā)布了NMO診斷標(biāo)準(zhǔn)，將NMO進(jìn)一步擴(kuò)大為NMOSD[2]。雖然MS與NMO/NMOSD病變均可累及腦部、脊髓和視神經(jīng)等，但MS病灶主要見于腦部，多累及腦室旁、近皮質(zhì)及幕下結(jié)構(gòu)；而NMO/NMOSD主要累及視神經(jīng)和脊髓[3-4]。MS的特征性病理表現(xiàn)為脫髓鞘和軸索損傷，主要免疫學(xué)機(jī)制是T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫；而NMO/NMOSD可能主要是補(bǔ)體沉積導(dǎo)致的星形膠質(zhì)細(xì)胞損傷引起血腦屏障作用受損[5]。不同的病理生理學(xué)機(jī)制使這兩種疾病的治療方式不同，MS穩(wěn)定期以免疫調(diào)節(jié)治療為主，而NMO/NMOSD以免疫抑制為主，因此，早期鑒別具有重要臨床意義[6]。MS和NMOSD均多以視神經(jīng)炎(optic neuritis， ON)為首發(fā)癥狀，表現(xiàn)為視力減退甚至失明[7]，臨床表現(xiàn)和常規(guī)影像學(xué)檢查結(jié)果的相似性使MS與NMOSD早期難以鑒別。本文對(duì)MS和NMOSD視覺通路損傷的光學(xué)相干斷層掃描(optical coherence tomography， OCT)及MRI研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 OCT對(duì)MS和NMOSD的研究進(jìn)展

OCT是一種非侵入性檢查，使用低相干近紅外光產(chǎn)生視網(wǎng)膜的橫斷面圖像，可量化觀察軸索和神經(jīng)元萎縮，已成為分析MS和NMOSD視網(wǎng)膜損傷的有效工具。視網(wǎng)膜是一種特殊的神經(jīng)結(jié)構(gòu)，缺乏髓鞘組織，僅由軸突和神經(jīng)膠質(zhì)組成，視覺通路的髓鞘化始于眼球后篩板水平，因此，有學(xué)者[8]認(rèn)為視網(wǎng)膜變化可反映MS和NMOSD病理變化中神經(jīng)元和軸突成分的變化。

視網(wǎng)膜OCT研究[9-10]表明，MS患者多存在視網(wǎng)膜周圍神經(jīng)纖維層(retinal nerve fiber layer， RNFL)變薄，且這種改變與患者視覺功能減退相關(guān)[9]。既往研究[11]普遍認(rèn)為MS視網(wǎng)膜改變主要由ON引起的逆向神經(jīng)元變性所致，但最近有研究[12]顯示，MS患者無論是否有ON病史，均可出現(xiàn)RNFL變薄。Petzold等[10]研究發(fā)現(xiàn)，伴有ON的MS患者RNFL減薄程度較不伴ON者更明顯。有學(xué)者[13]推測(cè)ON可導(dǎo)致視神經(jīng)實(shí)質(zhì)性損害，并逆行性對(duì)視網(wǎng)膜產(chǎn)生影響，損害患者視覺功能；而不伴ON的MS患者視網(wǎng)膜改變的原因可能是疾病的亞臨床活動(dòng)。最近針對(duì)NMOSD視網(wǎng)膜的研究[14]結(jié)果顯示，MS患者RNFL和黃斑神經(jīng)節(jié)細(xì)胞復(fù)合體(ganglion cell complex， GCC)減薄，同時(shí)伴有微囊樣黃斑水腫(microcystic macular edema， MME)。既往研究[15]認(rèn)為，與MS相同，NMOSD患者的視網(wǎng)膜損傷也是由ON繼發(fā)引起的神經(jīng)元變性。但有學(xué)者[16]提出，視網(wǎng)膜也存在表達(dá)AQP4的細(xì)胞，推測(cè)NMOSD患者視網(wǎng)膜改變可能不僅是ON繼發(fā)的逆行性改變，AQP4特異性T細(xì)胞引起的損傷也可能是一個(gè)重要因素。另外有研究[17]表明，NMOSD患者高AQP4表達(dá)的視網(wǎng)膜層受損更嚴(yán)重。

MS患者的神經(jīng)節(jié)細(xì)胞和內(nèi)叢狀層(ganglion cell and inner plexiform layer, GCIPL)變薄，由于視網(wǎng)膜的這兩層結(jié)構(gòu)在解剖上不易區(qū)分，因此多將其一起討論。研究[10]顯示，伴有ON的MS患者GCIPL變薄程度較不伴ON的MS患者更明顯，RNFL、GCIPL和外叢狀層(outer plexiform layer， OPL)在進(jìn)展型MS(progressive multiple sclerosis， PMS)中顯著薄于復(fù)發(fā)-緩解型MS(elapsing remitting multiple sclerosis， RRMS)，因此認(rèn)為特定的視網(wǎng)膜層受累及其變薄程度與臨床癥狀嚴(yán)重性相關(guān)可能反映不同類型MS的不同病理生理機(jī)制和不同進(jìn)展階段[18]。在NMOSD患者中同樣也可觀察到GCIPL變薄，且AQP4抗體陽性O(shè)N患者的黃斑處GCIPL改變與AQP4抗體陰性者無顯著差異[19]。此外，代表MS與NMOSD患者炎癥活動(dòng)性的視網(wǎng)膜外核層(outer nuclear layer， ONL)變薄，而視網(wǎng)膜內(nèi)核層(inner nuclear layer， INL)則表現(xiàn)出輕度增厚[10,14,18]，推測(cè)與MME有關(guān)[20]。

有學(xué)者[21]應(yīng)用OCT對(duì)MS和NMOSD患者進(jìn)行對(duì)比，發(fā)現(xiàn)MS患者視網(wǎng)膜異常主要表現(xiàn)在黃斑，在NMOSD患者中則主要表現(xiàn)在RNFL，NMOSD與MS的不同視網(wǎng)膜損傷模式支持目前關(guān)于兩種疾病具有不同病理機(jī)制的觀點(diǎn)[20]。雖然RNFL和神經(jīng)節(jié)細(xì)胞層(ganglion cell layer， GCL)的厚度在NMOSD和伴有ON的MS組間無顯著差異，但NMOSD患者的INL厚度顯著高于伴有ON的MS患者，這項(xiàng)研究結(jié)果可能有助于鑒別NMOSD和MS[14]。

2 MRI對(duì)MS和NMOSD的研究進(jìn)展

MRI可顯示MS及NMOSD患者的視神經(jīng)及腦內(nèi)視覺通路病變，應(yīng)用MRI新技術(shù)可對(duì)這些部位的病灶進(jìn)行量化分析，如基于體素的形態(tài)學(xué)(voxel-based morphometry，VBM)分析可評(píng)估腦體積改變；此外，應(yīng)用于MS和NMOSD視覺通路病變的MRI新技術(shù)還包括DTI、彌散峰度成像(diffusional kurtosis imaging， DKI)、SWI、定量磁敏感成像(quantitative susceptibility mapping， QSM)和MRS等。

2.1視神經(jīng)病變 MS和NMOSD均可引起視神經(jīng)損傷，常出現(xiàn)視覺功能受損。研究[22]發(fā)現(xiàn)，相比MS患者，NMO患者視神經(jīng)受損更傾向于發(fā)生于視神經(jīng)后部，且多為雙側(cè)病變；Chen等[23]的一項(xiàng)DTI研究也表明NMO患者視神經(jīng)后部FA值較正常對(duì)照組顯著下降，提示神經(jīng)元細(xì)胞結(jié)構(gòu)受損。另一項(xiàng)研究[24]亦證實(shí)伴有ON的NMO患者視神經(jīng)損傷程度較伴有ON的RRMS患者更重。

2.2視交叉和視束病變 目前關(guān)于MS和NMOSD患者視交叉和視束損傷的研究[22,25]較少。Ramanathan等[25]比較 NMOSD患者中髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白抗體(MOG)陽性和AQP4抗體陽性患者的MRI表現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)AQP4抗體陽性患者T2WI視交叉及雙側(cè)視束出現(xiàn)異常高信號(hào)更為常見。但也有學(xué)者[26]認(rèn)為MS患者的視束不受病變影響。鑒于相關(guān)研究較少，仍需進(jìn)一步研究來探討MS與NMOSD患者視交叉與視束是否受損。

2.3丘腦和外側(cè)膝狀體病變 丘腦包含外側(cè)膝狀體，是一種灰質(zhì)核團(tuán)，具有信息傳遞中樞的作用，也可受到MS及NMOSD病變累及。Zhao等[27]分別對(duì)急性期和穩(wěn)定期的NMO患者進(jìn)行DTI研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與正常對(duì)照組相比，急性期和穩(wěn)定期NMO患者丘腦FA值均升高，穩(wěn)定期NMO患者丘腦平均擴(kuò)散率(mean diffusivities， MD)值下降，提示NMO患者丘腦存在隱匿性損傷。一項(xiàng)基于纖維束追蹤的空間統(tǒng)計(jì)分析(tract-based spatial statistics， TBSS)的DTI研究[28]表明，NMO患者視覺通路中發(fā)生了外側(cè)膝狀體的選擇性損傷。另有SWI研究[29]證實(shí)，與正常對(duì)照組相比，RRMS患者和PMS患者的丘腦磁化率明顯降低，由此推測(cè)炎癥介導(dǎo)的鐵釋放可能導(dǎo)致軸突和神經(jīng)元修復(fù)減少。

2.4視放射、視覺皮層病變 大量研究[25-26,30-31]證實(shí)，MS及NMOSD患者的視放射及視覺皮層出現(xiàn)病變并伴有體積改變，且在伴有和不伴有ON病史的MS患者中均可觀察到這些改變[32]。Liu等[33]結(jié)合TBSS和DTI技術(shù)對(duì)NMO患者的腦部病變進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)與正常對(duì)照組相比，NMO患者視放射區(qū)域MD值顯著升高。一項(xiàng)應(yīng)用DKI技術(shù)的研究[34]顯示，NMO患者左側(cè)視放射區(qū)域徑向峰度(radial kurtosis， RK)值較正常對(duì)照組顯著下降，提示相應(yīng)區(qū)域神經(jīng)元細(xì)胞受損。有學(xué)者[35]運(yùn)用QSM技術(shù)對(duì)NMO患者腦內(nèi)鐵代謝進(jìn)行定量研究，發(fā)現(xiàn)NMO患者視放射區(qū)域有效橫向弛豫率(R2*)下降，結(jié)合之前的一些研究，可以認(rèn)為這與NMO患者該區(qū)域脫髓鞘改變相關(guān)。

3 聯(lián)合應(yīng)用OCT和MRI對(duì)MS的研究進(jìn)展

聯(lián)合應(yīng)用OCT與MRI可以揭示MS視網(wǎng)膜病變與顱內(nèi)病變的關(guān)系。結(jié)合OCT和MRI VBM技術(shù)的研究[36]顯示，黃斑GCIPL和視乳頭周圍RNFL厚度與枕—頂皮層體積縮小顯著相關(guān)，而這些皮質(zhì)區(qū)域與視覺功能有關(guān)。另有研究[37]顯示，與正常對(duì)照組相比，MS患者丘腦體積減小，且MS患者RNFL減薄與丘腦體積具有相關(guān)性[38]。MS與NMOSD患者RNFL、GCIPL變薄與視放射病變體積及視覺皮層損傷體積之間顯著相關(guān)，視網(wǎng)膜顳側(cè)RNFL厚度也與視放射DTI參數(shù)改變相關(guān)[26,38-39]。一項(xiàng)結(jié)合OCT與MRS的研究[39]結(jié)果顯示，MS患者視皮層的NAA(與軸突損傷有關(guān))含量與平均RNFL變薄顯著相關(guān)，而與其他因素尤其是ON無關(guān)。另一項(xiàng)研究[40]發(fā)現(xiàn)，伴有ON的MS患者的RNFL厚度與視放射白質(zhì)病變之間具有顯著相關(guān)性，因此認(rèn)為伴有ON的MS患者的視神經(jīng)通路受損是彌漫性損害的病理過程，涉及直接和跨突觸變性。有OCT研究[41]發(fā)現(xiàn)，視網(wǎng)膜顳側(cè)RNFL變薄與視放射中新出現(xiàn)的MR異常信號(hào)相關(guān)，提示視放射病變引起的逆行性神經(jīng)元變性可能在進(jìn)行性RNFL丟失中具有一定作用。

4 小結(jié)

對(duì)于MS和NMOSD視路損傷，OCT研究顯示視網(wǎng)膜各層均不同程度損傷，而MRI顯示視神經(jīng)及腦內(nèi)視覺通路也伴有受損，視網(wǎng)膜改變與視神經(jīng)以及腦內(nèi)視覺通路的改變具有相關(guān)性。但目前MRI對(duì)于顱內(nèi)視覺通路，尤其是針對(duì)視交叉、視束及外側(cè)膝狀體的研究較少，聯(lián)合應(yīng)用OCT和MRI對(duì)NMOSD的研究仍未全面開展，尚待更多MRI新技術(shù)，進(jìn)一步揭示MS與NMOSD不同的病變機(jī)制。