外泌體在缺血性腦卒中的研究進展

李佳帥，朱路文，葉濤，李宏玉，梁碧瑩，唐強

1.黑龍江中醫藥大學，黑龍江哈爾濱市150040；2.黑龍江中醫藥大學附屬第二醫院，黑龍江哈爾濱市150001

腦卒中是一種發病機制復雜的腦血管疾病。全球每年約有1500萬人患有腦卒中，約有500萬人死亡，是造成死亡的第二大病因，也是長期致殘的主要原因，其中缺血性腦卒中約占腦卒中總數的80%[1]。

盡管已有大量研究開展了諸多臨床試驗，但目前仍然缺乏安全、高效的治療方法。因此，尋找治療缺血性腦卒中的新療法，是神經科學領域的重要任務。越來越多的研究顯示，外泌體不僅有望成為缺血性腦卒中診斷新的生物標志物，同時具備良好的治療潛能。

1 外泌體概述

外泌體是細胞通過“內吞—融合—外排”等一系列生物學機制產生并主動向胞外分泌的直徑約為40～100 nm的囊泡樣小體，本質是脂質雙分子層[2]。它可由多種細胞分泌產生，如肥大細胞、淋巴細胞、樹突狀細胞、內皮細胞、間充質干細胞(mesenchymal stem cells,MSCs)和腫瘤細胞等。這些細胞分泌的外泌體廣泛存在于人體體液中，可以在大多數體液如外周血、唾液、尿液、羊水、腹水和腦脊液等中檢測到[3]。

1983年，Johnstone首次在綿羊的網織紅細胞上發現外泌體，起初它被認為是一種“細胞垃圾袋”，用來清除細胞不需要的蛋白質[4]。直到Raposo等[5]發現Β細胞分泌的外泌體可促進T細胞的增殖分化，甚至可以抑制腫瘤的生長發育，人們才重新認識到外泌體的功能。

外泌體中包含多種蛋白質、脂類和遺傳物質，是細胞間物質傳遞和信息交流的一種重要方式，在神經再生、血管新生、免疫應答、抗原呈遞以及RNA和蛋白質轉運等方面具有生物學功能。有研究顯示，外泌體還具有穿過血腦屏障的能力[6]。

因此，外泌體逐漸成為近年來生物醫學領域研究的一大熱點，并且在缺血性腦卒中的診斷和治療方面顯示出極大的潛能。

2 外泌體在細胞間通信中的作用

在外泌體眾多的生理功能中，介導細胞之間的通信最為重要。細胞間通信的協調對于體內各種系統穩態的調控具有重要意義，尤其是對于中樞神經系統(central nervous system,CNS)[7]。

細胞間的通信大致可分為直接接觸和間接接觸兩種方式，其通信機制包括細胞黏附、縫隙連接，以及生物活性分子的釋放，如神經遞質和生長因子[8]。研究顯示，細胞外囊泡(extracellular vesicles,EVs)運輸生物活性分子越來越成為細胞間通信的通用機制。外泌體作為一種EVs小體，能運輸RNA，包括mRNA、微小RNA(microRNA，miRNA)、tRNA，以及蛋白質等多種物質。外泌體不僅是細胞間物質和信息的運輸載體，還可對其所攜帶的各種生物分子進行“分揀”，嚴格地調控著信息分子的傳遞，對細胞具有靶向調節作用[9]。研究表明，外泌體中所含RNA是調節受體細胞活動的主要物質[10]。同時，外泌體還可水平轉移miRNA至受體細胞。

miRNA是長度約22個核苷酸的非編碼單鏈RNA，在轉錄后可對基因的表達進行調控，是細胞間交流的主要調節物質，可作為信號分子直接傳達遺傳信息，調節細胞功能，介導大腦中的細胞間信號，而不需要細胞間的直接接觸[11]。外泌體具有通過遞送RNA信號來建立細胞間通信的能力，這無疑又為細胞間通信機制的研究增加了一個新的方向，因此，由外泌體所介導的一種新的細胞間通信機制已逐漸引起研究者的廣泛關注。

外泌體作為細胞間通信介質的優點是，可以將信息分子遞送到多個受體細胞，其所含miRNA通過外泌體的轉移，可以在受體細胞中改變基因表達，調節細胞功能。盡管外泌體是介導細胞間通信的一種新機制已經被提出，但其中信號傳導的具體細節尚不清楚，miRNA等小分子對受體細胞靶向調節的具體機制仍未知。

另外，外泌體中所含內容物如何分配及如何觸發在不同細胞中釋放的機制也是亟待探索的問題。對這些問題的解答或許可以為我們在藥物運輸、基因治療等方面開啟全新的視角[12]。

3 外泌體源性miRNA有望成為缺血性腦卒中診療新的生物標志物

傳統上將生物標志物定義為可用于檢測疾病的發生、發展或評估治療有效性的生物學特征[13]，對于診斷缺血性腦卒中后嚴重程度和預后具有重要意義。

目前，已發現氧化損傷、炎癥反應、血栓形成和腦損傷等多種相關生物標志物，但這些標志物在臨床應用中具有一定的局限性[14]。因此找到更為有效、可靠的生物標志物是缺血性腦卒中相關研究的一大挑戰。

近年來，研究者開始關注外泌體源性miRNA作為新的生物標志物的潛在優勢，旨在探索疾病中新的病理生理機制[15]。有研究顯示，外泌體源性miRNA適合作為生物標志物，它廣泛分布于各種體液中，而且能夠被外泌體膜結構保護而避免被分解，具有較長的半衰期，從而可以在體液循環和血清中穩定檢測到[16]，同時也保證了獲得方法的無創或較小創傷。作為非侵入疾病診斷方法，不僅可以提高疾病的早期診斷率，還可減輕病患疼痛[17]。外泌體源性miRNA作為生物標志物用于診斷和預后具有很大的潛能。

有研究報道，外泌體中多個miRNA在缺血性腦卒中發生后表達水平均有改變，提示外泌體源性miRNA可能是該病進程中的一個關鍵因素，有望成為與缺血性腦卒中診斷、治療和預后相關的新的生物標志物[18]。

Mirzaei等[19]研究報道，缺血性腦卒中發生后，80余個miRNA表達水平發生變化，其中可在血液中檢測到變化的循環miRNA有60余個。Yang等[20]比較缺血性腦卒中患者和健康者的miRNA水平后發現，患者體內miRNA-107(miR-107)、miR-128b和miR-153的表達水平分別為健康者的2.78、2.13和1.83倍，并指出，這些差異顯著的miRNA可作為缺血性腦卒中診斷的生物標志物。有學者通過研究急性缺血性腦卒中(acute ischemic stroke,AIS)患者血清外泌體的濃度和血清外泌體中miR-9和miR-124(兩種腦特異性miRNA)的水平變化，發現AIS患者血清外泌體的濃度和血清外泌體中miR-9和miR-124的水平明顯高于對照組，且miR-9，miR-124的水平與美國國立衛生研究院卒中量表(National Institutes Health Stroke Scale,NIHSS)評分、梗死體積以及血清白細胞介素-6濃度呈正相關[21]。這一結果表明，血清外泌體中miR-9和miR-124有望成為診斷AIS和評估缺血損傷程度新的生物標志物。

隨著對miRNA與缺血性腦卒中相關研究的不斷深入，更多可用作生物標志物的miRNA被發現，其在缺血性腦卒中進程中的作用正在研究中。

4 外泌體有望成為治療缺血性腦卒中的新的藥物載體

治療缺血性腦卒中等CNS疾病的一個重要障礙就是沒有有效的載體將藥物轉運通過血腦屏障，從而發揮治療作用。血腦屏障是一種高度分化的系統，具有精細和緊密的黏附連接，由腦微血管的內皮細胞、周細胞、基底膜和星形膠質細胞共同構成[22]。血腦屏障嚴格控制著腦實質和外周血之間離子、分子和細胞的交換，以確保CNS的正常功能[23]。據統計，所有小分子中約有98%不能穿過血腦屏障。劉辰庚等[24]將提取自阿爾茨海默病(Alzheimer's disease,AD)模型小鼠腦脊液中的外泌體源性miR-135a轉入正常小鼠腦室，結果正常小鼠腦脊液和血漿內miR-135a的表達水平均升高。血腦屏障并不允許核酸分子自由通過，該研究提示，外泌體能跨越血腦屏障，且能將miR-135a這一生物信息傳達至外周血，也能將這一信號傳入腦細胞內，并發揮miR-135a的生物學作用。

目前應用外泌體治療疾病的方式主要有2種：①利用電穿孔或脂質體轉染的方式把藥物轉入外泌體；②通過基因工程技術調控外泌體相關基因的表達。

可見，外泌體以其低免疫排斥、較高的運輸效率、可穿過血腦屏障等優勢，有望成為新的藥物運輸載體[25]。但是，目前外泌體作為藥物載體僅限于理論層面，與血腦屏障之間的相互作用機制尚未闡明，是否可行還有待研究[26]。

5 外泌體促進缺血性腦卒中后神經血管重塑

缺血性腦卒中發生后，主動脈栓塞觸發下游微血管繼發性血栓形成，造成腦內皮細胞、周細胞和星形膠質細胞功能障礙，從而導致血腦屏障的破壞和缺血性細胞損傷[27]。下游微血管血栓形成的演變是異質性的，且持續數小時，與缺血性神經元死亡從可逆性到不可逆性的進展高度相關[28]。

因此，治療缺血性腦卒中的主要目標是要重建缺血性腦微血管中的腦血流量，保持血管完整性，并使神經元的死亡程度降到最低[29]。其中血管新生、神經再生及突觸可塑性是缺血性腦卒中恢復的關鍵過程[30]。

5.1 血管新生

血管新生是一個復雜和高度調控的過程，包括內皮細胞的活化、增殖、遷移、發芽，基底膜形成，新血管生成成熟[31]，是缺血性腦卒中后生理功能恢復的首要因素。

血管新生需要大量生長因子，例如血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)和成纖維細胞生長因子(fibroblast growth factor,FGF)，再將生長因子以有效濃度遞送到作用部位[32]。其中外泌體在促進內皮細胞遷移、增殖及血管生成中扮演重要角色，它將所包含的mRNA和miRNA遞送到腦內皮細胞中，促進血管生成[33]。例如，在局灶性腦缺血小鼠模型中，通過下調腦血管中miR-15a的水平，可以提高FGF2和VEGF的表達水平，從而促進缺血性腦卒中后周邊區域的血管生成[34]；小鼠腦內皮細胞分泌的外泌體可轉移miRNA、mRNA至小鼠腦血管周細胞，提高VEGF-Β及其受體VEGFR-1的蛋白水平，介導血管生成[35]。

此外，腦血管新生和保護血腦屏障完整性需要激活腦內皮細胞和周細胞之間的Notch信號通路[36]。例如，由腦內皮細胞表達的膜Delta-like 4(DLL4)結合Notch配體，刺激周細胞上的Notch3受體，可以保持腦血管結構靜止[37]。Notch信號通路與VEGF信號通路相互作用表明，外泌體可以介導腦內皮細胞與周細胞間的通信，從而促進血管生成，并能通過VEGF和Notch兩種信號傳導途徑來維持血腦屏障的完整性。

除了腦內皮細胞外，循環內皮祖細胞也參與血管新生。已有研究顯示，循環內皮祖細胞分泌的外泌體可將與PI3K/Akt信號傳導途徑和促進血管生成有關的miRNA(如miR-126和miR-296)轉移到受體內皮細胞中。在受體內皮細胞內，這些miRNA激活PI3K/Akt信號通路，從而促進血管生成[38-39]。

5.2 神經再生

神經損傷會導致髓鞘及軸突的破壞，影響神經沖動的傳導。在CNS中，髓鞘是由少突膠質細胞包繞軸突而形成，因此，缺血性腦卒中后少突膠質細胞的分化與成熟以及軸突的生長，對神經功能的修復起著重要作用。2006年Faure等[40]首次發現神經元可分泌外泌體。隨后，星形膠質細胞、小膠質細胞、少突膠質細胞等都被證明能分泌外泌體，因此多種腦細胞之間可以通過外泌體進行物質轉移和信號傳導，進而形成神經元-膠質細胞信號網絡[41]。

外泌體中的多種miRNA參與缺血性腦卒中后的神經重建過程。例如，miR-17-92可促進腦缺血損傷后的神經再生、增殖和功能恢復[42]；在大鼠模型中，富含miR-219的外泌體刺激少突膠質細胞前體分化成髓鞘細胞，并促進髓鞘在CNS中的形成[43]。有報道顯示，在眾多miRNA中，miR-124在CNS中的表達最為豐富。在腦室區的神經祖細胞內，外泌體所含miR-124的衰減會減少神經元分化，而表達水平升高則會促進神經元的生長。同時發現，缺血性腦卒中后miR-124在缺血半暗帶中的表達水平升高[44-45]。

外泌體中的miR-124可促進神經血管生成，并起到重要的神經保護作用。Yang等[46]將被狂犬病病毒糖蛋白(rabies virus glycoprotein,RVG)修飾的miR-124，通過外泌體遞送到大腦皮質，來研究其是否可以防止皮質缺血。結果顯示，外泌體可以將被RVG修飾的miR-124轉運至缺血區，且能通過促進梗死部位的神經祖細胞中神經元的生長來改善腦損傷。這個研究表明，外泌體中的miR-124在神經保護和修復方面的潛能。

此外，外泌體還可將RNA和其他物質轉運到軸突，促進缺血性腦卒中損傷后的軸突再生[47]；MSCs也可通過外泌體將miR-133b轉運至神經元和星形膠質細胞以促進軸突生長[48]。

5.3 突觸可塑性

核內體與質膜的融合是突觸可塑性的基本機制。在果蠅中，外泌體是神經肌肉接頭處蛋白質跨突觸轉移的載體，如Wnt信號。Wnt信號在突觸發育和可塑性中起關鍵作用，它可通過外泌體運輸穿過突觸。有研究顯示，外泌體可介導Wnt1/Wingless蛋白在果蠅神經肌肉接頭處的跨突觸轉移，使突觸成熟。

電突觸和化學性突觸傳遞是信號在神經元回路內傳播的主要手段[49]。神經元能分泌外泌體，這種分泌可通過鈣和谷氨酸能突觸活性來調節。調節神經元的外泌體分泌，可能是局部消除不需要的蛋白質和RNA的一種方式，促進突觸可塑性，而不需要樹突將蛋白質和RNA轉運到主要存在于體細胞和近端樹突的溶酶體中，提示神經元分泌的外泌體可能代表了CNS內細胞間通信的一種新方式[50]。

在谷氨酸能刺激下，皮層神經元分泌含有神經元細胞黏附分子L1和α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸(alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid,AMPA)受體亞基GluR2/3的外泌體，在突觸可塑性中發揮重要作用[7]。其中AMPA受體是促進突觸可塑性的關鍵調節受體，它的激活有助于缺血性腦卒中后運動功能恢復。同時，與神經元軸突接觸的少突膠質細胞受谷氨酸能刺激而分泌外泌體，這些外泌體在一定條件下可增強神經元存活。

此外，外泌體中miRNA所介導的通信網絡可控制突觸前和突觸后細胞的交流。例如，神經元分泌外泌體中的miRNA控制神經膠質細胞中谷氨酸轉運體-1(glutamate transporter 1,GLT-1)的生物表達[51]。總之，外泌體作為細胞間通信的新載體，參與了突觸可塑性的調節。

外泌體參與缺血性腦卒中發生后血管新生、神經再生、突觸可塑性等諸多病理過程，其中miRNA介導的信號網絡更是在腦缺血損傷后的大腦修復過程中起到關鍵性作用[52]。

6 MSCs源性外泌體有望用于缺血性腦卒中的治療

到目前為止，給予組織型纖溶酶原激活劑(tissue plasminogen activator,tPA)是治療缺血性腦卒中患者的唯一有效方法。然而，這種治療只適用于一小部分及時住院的患者。此外，tPA的使用還可能導致某些患者發生出血性轉化的風險[53]。

近年來，MSCs的功能機制已成為研究熱點。MSCs是一類擁有自我更新、多分化潛能的多功能細胞。大量研究報道了MSCs移植具有顯著的大腦功能修復療效，但由于其潛在的致瘤、栓塞風險以及低存活率等缺點限制了其臨床應用[54]。

然而有研究表明，MSCs源性外泌體相比MSCs能發揮更好的治療作用。MSCs源性外泌體通過分泌活性因子來介導腦修復的信號通路，從而促進缺血性腦卒中后的血管新生、神經再生和突觸重塑。

Doeppner等[55]系統地比較了MSCs源性外泌體和MSCs對暫時局灶性腦缺血小鼠模型的神經恢復和腦重構的影響，結果顯示，MSCs源性外泌體極好地模擬了MSCs治療腦缺血的有益效果。

此外，通過研究MSCs源性外泌體的機制發現，MSCs源性外泌體減弱了外周免疫抑制，并促進神經元存活和血管生成。Xin等[56]研究了MSCs源性外泌體對大鼠大腦中動脈閉塞后神經血管重塑和腦功能的影響，結果顯示，MSCs處理組和MSCs源性外泌體處理組之間沒有顯著差異。這些發現支持MSCs源性外泌體可以代替MSCs的想法[57]。但MSCs源性外泌體的相關作用機制尚不清楚，仍有待進一步研究。

7 小結

相對于腫瘤、心肌缺血等疾病，外泌體在缺血性腦卒中方面的研究還較少，目前主要集中在缺血后的損傷修復機制。

外泌體作為介導缺血性腦卒中后大腦功能恢復的重要細胞間參與者，以其可穿過血腦屏障的獨有優勢，在生物標志物、藥物載體、神經血管重塑以及治療等方面顯示出極大的潛能。但外泌體的研究還處于起步階段，仍然面臨著以下問題。

①外泌體中各種生物活性分子的相關作用機制尚未完全闡明，仍無法將其切實地用于缺血性腦卒中等疾病的診斷和治療；②外泌體中RNA的研究目前大部分局限于miRNA，其他特異性RNA發現較少；③外泌體存在于大部分體液中，且體液本身也存在與外泌體內容物相同的成分，因此，外泌體的分離和提純尤為重要，但目前還未找到穩定高效的提取制備技術。

因此，外泌體在缺血性腦卒中的診斷和預后方面的研究仍舊任重而道遠，需要研究者們進一步去探尋。

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