急性壞死性腦病的臨床特征及預后

甘穎妍 麥堅凝 曾意茹 吳汶霖

急性壞死性腦病是一種罕見的且病情快速進展的急性重癥腦病。1995年Mizuguchi等人發現并根據其臨床病理特點命名為急性壞死性腦病(acute necrotizing encephalopathy,ANE)［1］。其好發于亞裔人群, 以日本和中國臺灣地區報道較多［2］, 我國報道病例較少, 很多兒科醫師認識不足。且該病病死率高, 預后差, 如能早期診斷和治療, 對預后的改善有很大的意義。本文將從2015~2017年本院收治的9例ANE患兒臨床、影像學表現等特點進行闡述, 以便提高對該病的認識, 早期進行診斷及治療。現報告如下。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 選取2015~2017年本院收治的9例ANE患兒作為研究對象, 且本研究經患兒家屬同意并簽署知情同意書, 病例符合Mizuguchi等提出的ANE診斷標準［1］：①病毒所致發熱疾病后出現急性腦病, 伴有意識和驚厥狀態迅速惡化；②腦脊液蛋白明顯增加但不伴細胞增加；③神經系統影像學在以下區域：雙側丘腦、腦室周圍白質、腦干上段、小腦有對稱性、多灶性病灶而其他區域無病灶；④血轉氨酶升高而不伴有高血氨；⑤并排除缺氧缺血性腦病、代謝性腦病及中毒性腦病等。

1. 2 方法 分析患兒的人口學因素、起病方式、臨床特征、輔助檢查及治療、轉歸。

2 結果

2. 1 一般資料特點 本研究共納入9例ANE患兒, 年齡1~13歲, 中位年齡4歲, 其中3~5歲年齡段患兒較多。在性別上, 女7例, 男2例。9例患兒均無急性腦病的家族史及類似病史。發病月份在2~8月, 多集中發生在3~5月。

2. 2 臨床特征 9例(100.0%)患兒均有發熱現象, 持續時間1~10 d, 中位持續時間3 d, 熱峰(39±1)℃。8例(88.9%)伴有反復驚厥, 且驚厥為腦病的首發表現。9例(100.0%)均在病程早期出現昏迷, 多數在發病第3天, 最快在發病24 h出現昏迷。格拉斯哥昏迷評分法(GCS)評分在3~13分, 平均GCS評分(6.7±3.0)分。其他表現如5例(55.6%)嘔吐、1例(11.1%)腹瀉、1例(11.1%)肝大、1例(11.1%)頸抵抗、2例(22.2%)瞳孔縮小、4例(44.4%)去皮層狀態、5例(55.6%)淺反射減弱及7例(77.8%)巴彬斯基(Babinski)征陽性。

2. 3 腦脊液檢測、腦電圖及頭顱影像學特征 腦脊液檢查發現8例(88.9%)出現蛋白升高(微量蛋白＞0.45 g/L), 2例(22.2%)出現腦脊液壓力＞200 mm H2O。9例(100.0%)腦電圖均呈現慢波背景。頭顱MRI病變部分呈雙側對稱分布, 較常累積雙側丘腦(9例, 100.0%)、大腦白質(8例, 88.9%)、基底節區(5例, 55.6%), 腦干(4例, 44.4%)、小腦(4例, 44.4%)、大腦皮層(1例, 11.1%)亦可見受累, 而脊髓未見受累。6例死亡患兒中4例出現基底節豆狀核受累, 而3例存活患兒中1例出現豆狀核受累。另外死亡患兒MRI受累區域數目較存活患兒多。病變性質9例(100.0%)均可見水腫病變, 包括血管性、間質及細胞內水腫, 還可見2例(22.2%)出血性病灶。有2例患兒完善磁共振波譜(MRS)檢查, 均有乳酸峰升高,提示無氧代謝及壞死顯著增加, 還有1例患兒MRS示膽堿峰略上升, 提示神經元髓鞘脫失及膠質增生。

2. 4 其他實驗室檢查 在病原學檢查中, 所有患兒均進行了病原咽拭子DNA檢測(包括流感A+B型、腸道病毒、單純皰疹、肺炎支原體、衣原體、腺病毒、合胞病毒)。其中3例(33.3%)流感病毒B、2例(22.2%)肺炎支原體及1例(11.1%)單純皰疹感染, 以流感病毒B常見, 另外也有3例(33.3%)患兒病原學檢查無異常。入院行血生化檢查, 6例(66.7%)出現肝酶升高, 有4例(44.4%)低白蛋白(＜40 g/L), 有1例(11.1%)乳酸升高。9例(100.0%)血漿氨基酸、血酰基肉堿、尿氣相色譜-質譜分析(gas chromatography-mass spectrometer, GC/MS)檢查未見異常。血炎癥指標檢查, 8例(88.9%)血降鈣素原明顯升高。5例(55.6%)完善外周血淋巴細胞計數檢查, 其中4例(80.0%)出現NKT細胞計數下降且其血降鈣素原明顯升高, 而其他類別淋巴細胞計數正常。

2. 5 治療及預后 治療上, 所有患兒均予以甘露醇及3%氯化鈉交替降顱壓, 流感病毒B感染患兒予磷酸奧司他韋抗病毒, 單純皰疹病毒感染患兒予阿昔洛韋, 支原體感染患兒予阿奇霉素, 但人免疫球蛋白和糖皮質激素治療上差別很大。8例(88.9%)患兒予人免疫球蛋白或甲強龍治療, 而1例(11.1%)患兒未予免疫球蛋白或甲強龍治療。人免疫球蛋白治療量分別為0.5~2.0 g/(kg·d), 使用1~2 d；5例患兒予甲強龍10 mg/(kg·d)沖擊治療, 啟動時間在入院第2~20天, 另有3例患兒分別在入院的第2、5、20天分別予2 mg/(kg·d)、5 mg/(kg·d)、20 mg/(kg·d)甲強龍治療。本研究中有6例(66.7%)死亡, 死亡時間在入院的5~15 d(在病程的1~3周)。3例(33.3%)存活患兒均有嚴重的后遺癥, mRS評分4~5分。

3 討論

在以往文獻報道中, ANE以兒童多見, 尤以嬰幼兒為主,發病無明顯性別差異［1,3-5］。本文報道的ANE患兒以學齡前兒童常見, 且女孩明顯多于男孩。發病季節集中在3~5月,與我國南方流感的發病高峰時間一致。前驅感染以流感病毒A型及人皰疹病毒6型(HHV-6)常見, 近年來發現新型流感病毒A型(H1N1)、博卡病毒、腸道病毒、風疹病毒、柯薩奇病毒A9、輪狀病毒、新型呼腸病毒(MRVTou05)亦與ANE相關［6-9］。而本文報道的9例ANE患兒前驅感染以流感病毒B和支原體感染感染常見, 另有3例未查到相關前驅感染病原。因此在今后的診療過程中, 對于疑診ANE患兒應完善全面的病原學檢查, 擬盡早制定治療方案。

90%ANE患兒會出現發熱和上呼吸道感染等前驅癥狀,發熱以高熱為主, 且退熱難。可能與誘發大量炎癥因子白介素(IL)-6相關。本文報道的ANE患兒臨床特點均有發熱,反復驚厥, 且快速發展成昏迷狀態。體查為去皮層狀態、腱反射亢進、淺反射減弱及babinskin征陽性, 少數有肝大,這些表現與以往報道一致［1,3-5］。實驗室檢驗結果提示低蛋白血癥, 肝酶和肌酸激酶升高, 腦脊液蛋白升高, 這些特點同以往報道病例相似。另外作者還發現, 4例患兒出現血降鈣素原的明顯升高和NKT細胞計數不同程度的降低。降鈣素原升高與細菌性感染或者炎癥所致嚴重急性臟器損傷相關［10-12］。但本文所報道的血降鈣素明顯升高的患兒并無明顯的細菌感染表現及細菌性病原學異常, 其數值升高考慮可能是與細胞因子風暴及炎癥損失相關, 兩者的關系還有待更進一步的探討。

神經影像學檢查對稱性多灶性腦損害是本病主要特征,尤其MRI檢查是診斷該病的重要手段。病變部位白質及灰質均可受累, 主要分布在丘腦(100.0%)、上腦干被蓋、側腦室周圍白質和小腦髓質, 偶見脊髓受累。本研究中MRI病變部分均累積雙側丘腦, 半數以上患兒大腦白質和基底節區受累, 較往病例報道多, 且6例死亡患兒中4例出現豆狀核受累, 而僅有1例出現腦干受累, 少于以往病例報道［1］。除傳統MRI平掃+增強檢查, 目前新型影像技術在ANE中應用：①MRS。有研究報道［13］ANE 患兒MRS 檢查中脂質-乳酸復合峰和谷氨酸/谷氨酰胺復合峰可倒置, 或短暫出現該2種峰。但有一些ANE患兒MRS檢查未發現谷氨酸/谷氨酰胺復合峰, 表明可能嚴重ANE才會出現該峰, 該峰可作為ANE預后評價的預測指標。本文2例患兒MRS檢查, 均有乳酸峰升高, 提示無氧代謝及壞死顯著增加, 還有1例患兒MRS示膽堿峰略上升, 提示神經元髓鞘脫失及膠質增生。這2例患兒預后均較差, 和上述文獻報道一致, 故若有條件應完善MRS檢查。②彌散張量成像(diffusion tensor imaging, DTI)。使用DTI的軸向和徑向擴散系數改變觀察ANE白紙纖維束的受損程度來判斷臨床預后, 也可以有助于與其他疾病的鑒別。

本文報道ANE患兒腦電圖均呈現慢波背景, 但未見爆發性腦電波活動, 考慮可能ANE導致全腦細胞功能受損所致。診斷ANE時需與以下疾病鑒別：①瑞氏綜合征(RS)。該疾病為嚴重的腦水腫, 且伴有肝大、肝酶升高、高血氨、低血糖和血乳酸明顯升高。而ANE在腦部的病灶呈現多發對稱性病變, 病變性質不局限于水腫性病變。且常不伴有肝大、高血氨、低血糖和血乳酸升高。神經影像學檢查及多次血氨、乳酸、血糖的檢測有助于更準確的鑒別。②Leigh綜合征。該疾病臨床表現多樣, 肌肉或皮膚活檢成纖維細胞,提示線粒體內氧化磷酸化受累。另外Leigh綜合征與基因突變相關, 可以通過檢測相關基因或肌活檢確診。

在治療上, ANE患兒大多數前驅感染為流感病毒, 抗流感病毒藥物奧司他韋對于＞1歲兒童治療和預防是安全的,且出現流感癥狀48 h和96 h給藥均有效［14］。抗流感病毒治療可以縮短病程, 改善體溫及減少并發癥。根據多數文獻報道, 現在一線治療是人免疫球蛋白和糖皮質激素免疫治療。人免疫球蛋白2 g/kg分2~5 d用, 而糖皮質激素多用甲強龍30 mg/(kg·d)沖擊治療3~5 d后逐漸減量［5,15］。另輔以降顱壓、低體溫等對癥支持治療［15］。本文6例患兒在院期間死亡, 存活患兒3例, 但均有嚴重的后遺癥, mRS評分4~5分,明顯高于以往病例報道中的30%的死亡率［3］。

ANE雖為罕見疾病, 但病情進展快, 且致死率致殘率高。因此在臨床中對于發熱后快速出現抽搐及意識改變甚至昏迷的患兒, 應考慮到此疾病的可能, 盡早完善頭顱影像學等檢查。早期診斷、積極治療, 改善患兒預后。