可溶性基質裂解素-2在慢性心力衰竭患者診斷、治療和預后評估中的研究現狀

王宙、張春鵬、季朝紅、王天嬌、秦智峰綜述，張靜審校

慢性心力衰竭（心衰）是指各種原因引起心肌勞損，造成心肌結構和功能發生改變，致使心室泵血功能降低而不能滿足機體代謝需要的臨床綜合征，是各種心臟疾病的終末階段，其病理生理機制非常復雜，發病率及死亡率極高。因此，對心衰患者及早作出診斷并分級，實現個體化治療，從而提高慢性心衰患者預后是臨床大多數學者研究的重點。近年來，B型利鈉肽（BNP）、N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）、可溶性基質裂解素－2（sST2）、心肌肌鈣蛋白I（cTnI）等多種心衰標志物成為學者們研究的重點，其中尤以sST2在心衰發病中的病理生理機制引起了廣泛的關注。sST2在心臟機械應力增加時分泌增多，具有對抗白細胞介素（IL）-33/跨膜型ST2（ST2L）信號通路的抗心肌纖維化作用。

1 可溶性基質裂解素-2的生理與生化功能

ST2基因廣泛表達于心肌細胞、肥大細胞、巨噬細胞及激活的輔助性T細胞2（Th2）[1]。sST2是IL-1受體家族的一員，是心肌細胞和心肌成纖維細胞受到生物機械應力后產生的一種心肌蛋白，其異構體為ST2L，二者可競爭性結合IL-33而發揮生物學效應[2，3]。ST2L包含胞外區域、跨膜片段、胞內區域，而sST2僅含有胞外區域，是一種循環亞型，并可以在血清中被測出[4]。IL-33是ST2的特異性功能配體，目前已明確，IL-33可拮抗血管緊張素Ⅱ和去甲腎上腺素介導的心肌肥厚作用[1]。IL-33與ST2L結合，激活IL-1受體（IL-1R）/Toll樣受體（TLR）信號通路中最常見的一個信號通路——核因子κB（NF-κB）通路[1]。已經證明，無論在人體試驗還是體外實驗中，NF-κB在心肌肥厚中起著關鍵性作用[1]。IL-33/ST2L信號通路在抗心肌纖維化、阻止心肌細胞肥大、減少心肌細胞凋亡、改善心功能方面具有重要作用[4]。當血sST2濃度增加時，其作為一種誘騙受體可中和IL-33，阻止IL-33與ST2L的結合，從而拮抗IL-33/ST2L信號通路的抗心肌纖維化作用，加速心衰的進展，影響心衰患者的預后。

2 可溶性基質裂解素-2的測定方法

presage sST2是一種通過酶聯免疫吸附試驗（ ELISA）檢測血清sST2水平的檢測方法，其所使用的抗體源于一種重組蛋白，這種重組蛋白是基于人類cDNA文庫所產生的，擁有完整的sST2序列。因此，有學者指出，presage sST2檢測方法迎合了實驗室質量規范的需要，能夠靈敏地反映血sST2的實際情況[5]。2011-12，美國食品藥品監督管理局（FDA）同意presage sST2分析用于評估慢性心衰患者的預后 。有研究發現，運用presage sST2檢測方法，在室溫條件下，分析物可以在48 h內保持穩定，4℃時被保存7 d，-20℃至-80℃時被保存至少18個月[6]，因此sST2的臨床以及實驗室應用變得更加廣泛。

3 可溶性基質裂解素-2與心衰的關系及臨床意義

心衰是一個關鍵性的公共健康疾病[7]。確定哪些患者有可能會發展為心衰、哪些心衰患者經過治療后已經達到了病情平穩的狀態、哪些心衰患者具有發生呼吸困難和心血管死亡事件的高危因素，對于改善心衰患者的預后具有至關重要的作用。近年來研究發現，血清sST2水平與美國紐約心臟協會（NYHA）心功能分級呈正相關[8]，死亡的心衰患者血清sST2水平也明顯高于存活者[4，9]。研究發現，sST2水平與左心室射血分數呈負相關，與左心室舒張末期內徑[3]、左心房大小和右心室擴張程度[3，9]呈正相關。因此，可以確定，血清sST2水平與心衰的發生、發展有關，且對心衰患者的預后評估具有一定價值。有研究發現，血清sST2＞30 ng/ml時，sST2預測慢性心衰患者死亡風險的敏感度達到87%，特異度達到67%[9]；血清sST2＞42 ng/ml時，sST2預測慢性心衰患者心臟不良事件發生風險的敏感度達到63%，特異度達到88%[3]。近年來有報道顯示，因心衰而死亡的患者血清中sST2＞30 ng/ml的比例明顯高于存活心衰患者[9]。

3.1 可溶性基質裂解素-2水平變化在心衰患者診斷中的價值

血清sST2水平在哮喘、風濕性關節炎、系統性紅斑狼瘡（SLE）等炎癥及免疫反應性疾病中也會升高[10，11]，因此，sST2并不能單獨用于心衰患者的診斷。羅年桑等[12]發現，sST2有助于射血分數保留心衰患者的診斷。據報道，在急性心衰患者中，血清sST2水平明顯高于無心原性呼吸困難者，但目前并無統計學資料證實sST2可用于急性心衰的診斷[4]。國內有學者發現，血清sST2聯合NT-proBNP有利于慢性心衰患者的診斷，其診斷慢性心衰的敏感度達到85.3%，特異度達到97.2%[7]。

3.2 可溶性基質裂解素-2在指導慢性心衰患者治療中的價值

有研究發現，使用血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）、醛固酮受體拮抗劑、β受體阻滯劑治療的慢性心衰患者血液中sST2水平較低[13]，因此，sST2可能對于指導心衰治療具有一定的作用。Gaggin等[14]的研究顯示，sST2水平可作為慢性心衰治療過程中調整β受體阻滯劑的依據；血清sST2水平＞35 ng/ml的患者相比sST2正常的患者，對大劑量β受體阻滯劑的耐受性更好且獲益更大。但是，目前并無充足的臨床數據支持sST2可用于指導臨床治療。

3.3 可溶性基質裂解素-2與慢性心衰患者預后的關系

據報道，慢性心衰患者在隨訪過程中血清sST2水平越高，心血管并發癥發生越早[15]。由于sST2可以識別出高風險慢性心衰患者，因而，sST2在慢性心衰患者的預后中具有良好的隨訪價值，當其與NT-proBNP相結合時，隨訪價值更高[10]。PRIDE研究表明，高水平的血清sST2與慢性心衰患者的一年死亡率密切相關；血清sST2高于中位數水平的患者的死亡率是血清sST2低于中位數水平患者的11倍；研究者認為，在預測慢性心衰患者一年死亡率方面，sST2優于NT-proBNP[10]。美國賓夕法尼亞大學研究人員開展的一項研究證明，慢性心衰患者血清sST2濃度越高，死亡和需要心臟移植的風險也越高[16]。國外有研究發現，血清sST2和NT-proBNP水平升高的患者發生心血管事件（心血管性死亡、再住院、利尿劑使用劑量增加、NYHA分級惡化）的風險比血清sST2和NT-proBNP水平低于截斷值的患者高4倍[17]；對慢性心衰患者和左心室收縮功能障礙的心衰患者隨訪1年后發現，血清sST2水平在預測心原性猝死方面具有較高的臨床價值[17]。

有研究者建議，sST2＞35 ng/ml能預測心衰患者的不良預后[3]。2013年美國心臟病學會/美國心臟協會（ACC/AHA）心衰指南指出，sST2作為基于門診的慢性心衰風險分級指標，其推薦等級較低，為Ⅱb級、B類證據；同時，在歐洲心臟病學會（ESC）指南中，sST2并未被推薦用于臨床實踐中心衰的危險分層，因為尚無確切的證據證實sST2可用于臨床[9]。

4 心衰患者可溶性基質裂解素-2與利鈉肽等其他心衰標志物變化的相關性

有研究發現，慢性心衰患者血液中利鈉肽、sST2、cTnI、生長分化因子15、和肽素、半乳糖凝集素-3、腎上腺髓質素及其前體中段等生物標志物均會呈現出不同程度的升高[18]。其中，利鈉肽是心衰診斷、患者管理、臨床事件風險評估中的重要指標，臨床上常用BNP及NT-proBNP。有研究顯示，心衰患者與心功能正常者相比，血清BNP、NT-proBNP和sST2水平均明顯升高，且隨著NYHA心功能分級嚴重程度增加，上述三項指標的水平也相應升高[19]。因此，sST2作為一種新型生物標志物，可能和利鈉肽一樣，可以用于心衰的診斷、危險分層及預后評估。

5 展望

已有研究證實，NT-proBNP水平與年齡、性別、肝硬化、左心室肥大、心動過速、腎功能減退、新陳代謝危險因素、感染等臨床因素有關[17]；與NT-proBNP相比，sST2作為一種生物標記物，與傳統的臨床危險因素相獨立[17]。就該方面而言，sST2或許能提供較傳統心衰生物標志物更加準確的臨床信息。

sST2作為心臟機械壓力增加時分泌增多的一種蛋白分子，其測定結果似乎是評估心臟功能的可靠指標，有利于對患者進行風險評估及NYHA心功能分級，對心衰治療方案的選擇及預后評估有一定的指導作用，但目前尚缺乏充分的證據證實其可用于臨床實踐。sST2基本符合人們對理想生物標志物的要求，國內外大量研究也證實其具有廣泛的應用前景。但是，若要sST2應用于臨床實踐，還存在著許多的不足。例如，在許多炎癥性疾病及免疫性疾病中，sST2也有所升高，因而這一標志物缺乏特異性，不能單獨應用于臨床。此外，對于最佳界值的選擇，目前尚無定論，還有待進一步研究。

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