伊伐布雷定在冠心病患者中的應用進展

黎土娣、張仁丹綜述，曾智桓、董吁鋼審校

當前，我國心血管疾病負擔日漸加重，已成為重大的公共衛生問題，其中冠心病患者約1 100萬，發病率和死亡率呈持續上升態勢[1]。研究顯示心率增快與冠心病發病及死亡風險密切相關[2]。心率控制不佳在冠心病患者中普遍存在，與疼痛或焦慮導致的交感神經興奮有關，亦與部分患者合并心功能不全有關[3]。心率增快使心肌耗氧增加、冠狀動脈（冠脈）灌注下降，引起氧供需失衡，心絞痛癥狀反復發作；還促進有害自由基產生，損傷血管內皮，導致動脈粥樣硬化進展；同時增加斑塊破裂、血栓形成的風險，甚至誘發心原性猝死[4]。有學者認為應將冠心病患者心率控制在70次/分以下，以增加冠脈灌注，預防心絞痛發作，改善臨床轉歸[5]。

β受體阻滯劑是冠心病藥物治療的基石，但由于該藥本身對房室傳導、心肌及支氣管平滑肌的作用可導致心力衰竭（心衰）甚至心原性休克等不良反應的產生，限制了它的臨床應用。而伊伐布雷定減慢竇性心率時對房室傳導、心肌收縮、支氣管平滑肌無干擾[6]，在冠心病治療有良好的應用前景。

1 伊伐布雷定的藥理學特性

心率快慢取決于竇房結細胞4期自動去極化的速度。起搏電流在該過程中率先被激活，直接影響后續離子通道的開放時間，進而影響RR間期。伊伐布雷定可選擇性、特異性抑制起搏電流，在超極化激活的環核苷門控通道開放狀態下從細胞內側進入，與竇房結細胞If通道內的位點結合，特異性抑制If電流，降低去極化速度，減慢心率（圖1），對心肌收縮、心室復極化及心內傳導時間均無直接影響。

伊伐布雷定在0.5～24 mg范圍內的藥代動力學呈線性改變，單次口服給藥后迅速吸收，1 小時達血藥濃度峰值。腎功能損害對該藥物及其主要代謝產物有一定的影響，因為約20%的原藥和代謝產物經腎臟排泄。輕度肝功能損害者服用時無需調整劑量，中度肝損傷者慎用，而嚴重肝功能不全是禁忌證[7]。

在臨床研究中，無論是作為單藥治療[8]還是與β受體阻滯劑聯用[9]，伊伐布雷定均具有良好的耐受性，應用于伴隨有哮喘或慢性阻塞性肺疾病的患者也是安全的[10]。在推薦劑量下，其最常見的不良事件是心動過緩和視覺癥狀[11]。心動過緩是意料之中的，在治療劑量下，僅3%～4%出現心動過緩。視覺癥狀通常是輕度的，在治療期間或之后可逐漸緩解，在臨床試驗中不到1%的患者因為視覺癥狀停止治療[12]。

圖1 伊伐布雷定的作用機制示意圖

2 伊伐布雷定在不合并心力衰竭的穩定性冠心病患者中的應用

穩定性冠心病患者缺血事件發作頻率與其平均心率密切相關。一項共納入2 049例未合并心衰的穩定性冠心病患者的調查表明，83%的患者使用了β受體阻滯劑，但其中95%靜息心率超過60次/分，因為73%未能足量使用，而限制其使用的主要原因是心動過緩和性功能障礙等副作用的發生[13]。全球最大的穩定性冠心病門診患者注冊研究顯示，盡管β受體阻滯劑已被廣泛應用，仍有40%的患者靜息心率≥70次/分[14]，提示當前冠心病患者心率控制仍待改善。

在慢性穩定性心絞痛患者中，與安慰劑相比，伊伐布雷定的抗缺血和抗心絞痛功效已被證實，且不劣于阿替洛爾或氨氯地平[15，16]；長期與β受體阻滯劑聯用可有效減慢心率，減少缺血事件和硝酸鹽消耗，顯著提高生活質量[12]。以未合并心功能不全的慢性穩定性冠心病患者為研究對象SIGNIFY研究結果顯示，在常規藥物治療基礎上，伊伐布雷定使用組心絞痛CCS分級改善比例顯著高于安慰劑組，但兩組間主要復合終點（心原性死亡和非致命性心肌梗死的發生率）并無顯著差異[17]，提示在該人群中，減慢心率治療的主要獲益源于心絞痛癥狀的控制，而非遠期預后的改善。

伊伐布雷定增加冠脈血流儲備的效應在心率校正后仍然保持，表明其可改善冠脈微循環[18]。此外，還有學者提出伊伐布雷定通過保護皮功能、促進側支循環的建立和開放等多種機制，改善冠脈和心肌的結構及功能[19,20]。自2013年起，歐洲心臟病學會（ESC）穩定性冠心病治療指南將其列為預防心絞痛發作的首選二線聯合藥物[21]。

3 伊伐布雷定在合并心力衰竭的穩定性冠心病患者中的應用

現已證實心率加快是影響慢性心衰患者遠期預后的獨立危險因素，直接影響包括增加心肌能量消耗、減少冠脈血供、抑制心肌收縮力等；長期持續的心率加快則可導致心肌重構，加速心功能不全進展，導致不良的臨床結局[22]。以心肌梗死后左心室射血分數（LVEF）＜40%且心率≥60次/分的患者為研究對象的BEAUTIFUL研究表明，相比于心率在60～70次/分之間的患者，心率超過70次/分者心原性死亡風險增加34%，住院率增加53%[23]，應用伊伐布雷定治療后，這些患者因急性心肌梗死、不穩定性心絞痛或再次冠脈血運重建接受入院治療的風險均顯著下降[24]。

SHIFT研究共分析了6 505例心率≥70次/分的慢性心衰患者（LVEF≤35%），其中4 418例為缺血性心衰。在最優化的常規藥物治療基礎上，與安慰劑組相比，伊伐布雷定組主要復合終點（心血管死亡或心衰惡化入院）發生風險顯著下降18%，該結果在缺血或非缺血兩個預設亞組中保持一致[25]。亞組事后分析表明，與安慰劑相較，伊伐布雷定組患者主動脈順應性和左心室后負荷顯著改善，左心室舒張末期和收縮末期容積指數下降更為顯著，提示減慢心率的作用可能轉化為對心肌重構有益的影響[26,27]。

伊伐布雷定還可提高缺血性心衰患者對β受體阻滯劑的耐受性。Bagriy等[28]將未接受β受體阻滯劑治療的缺血性心衰患者隨機分為兩組，由初始劑量卡維地洛開始，據患者耐受情況逐漸上調劑量，其中一組聯用伊伐布雷定，隨訪5個月后，聯合用藥組的卡維地洛劑量顯著高于對照組，達到最大劑量所需時間亦顯著短于單用卡維地洛組，提示伊伐布雷定的使用提高了患者對β受體阻滯劑的耐受性，對于慢性心衰患者至關重要。在當前的ESC心衰指南中，伊伐布雷定被推薦用于經最優化常規藥物治療后仍有癥狀的LVEF≤35%、竇性心率≥70次/分人群，特別是當合并有穩定性心絞痛時（推薦級別為Ⅱa，證據水平為B級）[29]。

4 伊伐布雷定在急性冠脈綜合征患者中的研究進展

心率水平與急性冠脈綜合征患者的臨床癥狀和遠期預后亦存在關聯。Bordejevic等[30]研究發現，入院時心率快的急性ST段抬高型心肌梗死患者院內死亡風險增加，即使在接受血運重建后結果亦然。一項納入了25個隨機對照臨床試驗，共計30 904例陳舊性心肌梗死患者的薈萃分析結果顯示，靜息心率每降低10次/分，心原性死亡降低30%、心原性猝死風險降低39%、全因死亡風險降低20%[31]。伊伐布雷定在此類患者中可能具有廣闊的應用前景，因其具有減慢心率改善心肌缺血時對心肌收縮、心內傳導無影響的優勢。

有個案報道在難治性不穩定性心絞痛或急性心肌梗死患者應用伊伐布雷定可有效緩解胸痛癥狀[32,33]，小樣本研究發現其還降低急性心肌梗死患者血清生物標志物水平、降低左心室舒張和收縮末期容積、提高LVEF[34-37]，提示其可改善心肌重構。這可能與伊伐布雷定有效減輕缺血性損傷，促進昏迷或冬眠心肌的恢復，以及抑制急性期炎癥反應等作用有關[34,37]。應當指出，由于目前缺乏更高質量的臨床研究證據，伊伐布雷定在急性冠脈綜合征患者中的應用尚未獲得任何藥監部門的批準，在此人群中長期應用的有效性和安全性數據仍有待于進一步研究。

參考文獻

[1] 陳偉偉, 高潤霖, 劉力生, 等. 《中國心血管病報告2016》概要[J].中國循環雜志, 2017, 32(6): 521-530. DOI: 10. 3969/j. issn. 1000-364. 2017. 06. 001.

[2] Ho JE, Larson MG, Ghorbani A, et al. Long-term cardiovascular risks associated with an elevated heart rate: the Framingham Heart Study[J].J Am Heart Assoc, 2014, 3(3): e000668. DOI: 10. 1161/JAHA. 113.000668.

[3] 林蓉香, 張亞萍. 控制心率在冠心病治療中的重要價值[J]. 中西醫結合心血管病雜志, 2017, 15(8): 944-946. DOI: 10. 3969/j. issn.1672-1349. 2017. 08. 013.

[4] Custodis F, Schirmer SH, Baumh?kel M, et al. Vascular Pathophysiology in Response to Increased Heart Rate[J]. J Am Coll Cardiol, 2010, 24(56): 1973-1983. DOI: 10. 1016/j. jacc. 2010. 09.014.

[5] Ambrosetti M, Scardina G, Favretto G, et al. Heart rate as a therapeutic target after acute coronary syndrome and in chronic coronary heart disease[J]. G Ital Cardiol (Rome), 2017, 18(3 Suppl 1): 3S-16S. DOI:10. 1714/2685. 27479.

[6] 時珊珊, 吳曉羽. 伊伐布雷定在心血管疾病中的臨床研究進展[J].中國循環雜志, 2015, 6(30): 613-616. DOI: 10. 3969/j. issn. 1000-3614. 2015. 06. 028.

[7] Deedwania P. Selective and specific inhibition of If with ivabradine for the treatment of coronary artery disease or heart failure[J]. Drugs,2013, 73(14): 1569-1586. DOI: 10. 1007/s40265-013-0117-0.

[8] Borer JS, Fox K, Jaillon P, et al. Antianginal and antiischemic effects of ivabradine, an I(f) inhibitor, in stable angina: a randomized,double-blind, multicentered, placebo-controlled trial[J]. Circulation.2003, 107(6): 817-823. DOI: 10. 1161/01. CIR. 0000048143. 25023.87.

[9] Amosova E, Andrejev E, Zaderey I, et al. Efficacy of ivabradine in combination with beta-blocker versus uptitration of beta-blocker in patients with stable angina[J]. Cardiovasc Drugs Ther, 2011, 25(6):531-537. DOI: 10. 1007/s10557-011-6327-3.

[10] Tendera M, Borer JS, Tardif JC. Efficacy of I(f) inhibition with ivabradine in different subpopulations with stable angina pectoris[J].Cardiology, 2009, 114(2): 116-125. DOI: 10. 1159/000219938.

[11] Savelieva I, Camm AJ. If inhibition with ivabradine:electrophysiological effects and safety[J]. Drug Saf, 2008, 31(2): 95-107. DOI: 10. 2165/00002018-200831020-00001.

[12] Werdan K, Ebelt H, Nuding S, et al. Ivabradine in combination with beta-blocker improves symptoms and quality of life in patients with stable angina pectoris: results from the ADDITIONS study[J]. Clin Res Cardiol, 2012, 101(5): 365-373. DOI: 10. 1007/s00392-011-0402-4.

[13] Kinsara AJ, Najm HK, Anazi MA, et al. Resting heart rate in patients with ischemic heart disease in Saudi Arabia and Egypt[J]. J Saudi Heart Assoc, 2011, 23(4): 225-232. DOI: 10. 1016/j. jsha. 2011. 05.001.

[14] Tendera M, Fox K, Ferrari R, et al. Inadequate heart rate control despite widespread use of beta-blockers in outpatients with stable CAD: findings from the international prospective CLARIFY registry[J].Int J Cardiol, 2014, 176(1): 119-124. DOI: 10. 1016/j. ijcard. 2014.06. 052.

[15] Tardif JC, Ford I, Bourassa MG, et al. Efficacy of ivabradine, a new selective If inhibitor, compared with atenolol in patients with chronic stable angina[J]. Eur Heart J, 2005, 26(23): 2529-2536. DOI: 10.1093/eurheartj/ehi586.

[16] Ruzyllo W, Tendera M, Ford I, et al. Antianginal efficacy and safety of ivabradine compared with amlodipine in patients with stable effort angina pectoris: a 3-month randomised, double-blind, multicentre,noninferiority trial[J]. Drugs, 2007, 67(3): 393-405. DOI: 10.2165/00003495-200767030-00005.

[17] Fox K, Ford I, Steg PG, et al. Ivabradine in stable coronary artery disease without clinical heart failure[J]. N Engl J Med, 2014, 371(12):1091-1099. DOI: 10. 1056/NEJMoa1406430.

[18] Skalidisa EI, Hamilosa MI, Chlouverakisb G, et al. Ivabradine improves coronary flow reserve in patients with stable coronary artery disease[J]. Atherosclerosis, 2011, 215(1): 160-165. DOI: 10. 1016/j.atherosclerosis. 2010. 11. 035.

[19] Jedlickova L, Merkovska L. Jackova L, et al. Effect of ivabradine on endothelial function in patients with stable angina pectoris: assessment with the Endo-PAT 2000 device[J]. Adv Ther, 2015, 32(10): 962-970.DOI: 10. 1007/s12325-015-0253-x.

[20] Heusch G, Skyschally P, Gres P, et al. Improvement of regional myocardial blood flow and function and reduction of infarct size with ivabradine: protection beyond heart rate reduction[J], Eur Heart J,2008, 29 (23): 2265-2275. DOI: 10. 1093/eurheartj/ehn337.

[21] Task Force Members, Montalescot G, Sechtem U, et al. 2013 ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease: the task force on the management of stable coronary artery disease of the European Society of Cardiology[J]. Eur Heart J, 2013, 34(38): 2949-3003. DOI: 10. 1093/eurheartj/eht296.

[22] B?hm M, Swedberg K, Komajda M, et al. Heart rate as a risk factor in chronic heart failure (SHIFT): the association between heart rate and outcomes in a randomised placebo-controlled trial[J]. Lancet, 2010,376(9744): 886-894. DOI: 10. 1016/S0140-6736(10)61259-7.

[23] Fox K, Ford I, Steg PG, et al. Heart rate as a prognostic risk factor in patients with coronary artery disease and left-venticular systolic dysfunction (BEAUTIFUL): a subgroup analysis of a randomized controlled trial[J]. Lancet, 2008, 372(9641): 817-821. DOI: 10. 1016/S0140-6736(08)61171-X.

[24] Fox K, Ford I, Steg PG, et al. Ivabradine for patients with stable coronary artery disease and left-ventricular systolic dysfunction(BEAUTIFUL): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial[J]. Lancet, 2008, 372(9641): 807-816. DOI: 10. 1016/S0140-6736(08)61170-8.

[25] Swedberg K, Komajda M, B?hm M, et al. Ivabradine and outcomes in chronic heart failure (SHIFT): a randomised placebo-controlled study[J]. Lancet, 2010, 376(9744): 875-885. DOI: 10. 1016/S0140-6736(10)61198-1.

[26] Reil JC, Tardif JC, Ford I, et al. Selective heart rate reduction with ivabradine unloads the left ventricle in heart failure patients[J]. J Am Coll Cardiol, 2013, 62(21): 1977-1985. DOI: 10. 1016/j. jacc. 2013.07. 027.

[27] Tardif JC, O'Meara E, Komajda M, et al. Effects of selective heart rate reduction with ivabradine on left ventricular remodelling and function:results from the SHIFT echocardiography substudy[J]. Eur Heart J,2011, 32(20): 2507-2515. DOI: 10. 1093/eurheartj/ehr311.

[28] Bagriy AE, Schukina EV, Samoilova OV, et al. Addition of ivabradine to β-blocker improves exercise capacity in systolic heart failure patients in a prospective, open-label study[J]. Adv Ther, 2015, 32(2):108-119. DOI: 10. 1007/s12325-015-0185-5.

[29] Ponikowski P, Voors AA, Anker SD, et al. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure[J]. Rev Esp Cardiol (Engl Ed) , 2016, 69(12): 2129-2200. DOI: 10. 1016/j. rec.2016. 11. 005.

[30] Bordejevic DA, Caruntu F, Mornos C, et al. Prognostic impact of blood pressure and heart rate at admission on in-hospital mortality after primary percutaneous intervention for acute myocardial infarction with ST-segment elevation in western Romania[J]. Ther Clin Risk Manag,2017, 13: 1061-1068. DOI: 10. 2147/TCRM. S141312.

[31] Cucherat M. Quantitative relationship between resting heart rate reduction and magnitude of clinical benefits in post-myocardial infarction: a meta-regression of randomized clinical trials[J]. Eur Heart J, 2007, 28(24): 3012-3019. DOI: 1 0. 1093/eurheartj/ehm489.

[32] Ripa C, Germano G, Caparra A, et al. Ivabradine use in refractory unstable angina: a case report[J]. Int J Immunopathol Pharmacol, 2009,3(22): 849-852. DOI: 10. 1177/039463200902200333.

[33] Chia PL, Foo D. Ivabradine is BEAUTIFUL in concurrent acute coronary syndrome and stroke[J]. Int J Cardiol, 2013, 163(2): 21-22.DOI: 10. 1016/j. ijcard. 2012. 08. 038.

[34] Dominguez-Rodriguez A, Abreu-Gonzalez P. Ivabradine and the antiinammatory effects in patients with ischemic heart disease[J]. Int J Cardiol, 2016, 221: 627-628. DOI: 10. 1016/j. ijcard. 2016. 07. 096.

[35] Gerbaud E, Montaudon M, Chasseriaud W, et al. Effect of ivabradine on left ventricular remodelling after reperfused myocardial infarction:A pilot study[J]. Arch Cardiovasc Dis, 2014, 107(1): 33-41. DOI: 10.1016/j. acvd. 2013. 12. 001.

[36] Barilla F, Pannarale G, Torromeo C, et al. Ivabradine in patients with ST-elevation myocardial infarction complicated by cardiogenic shock:a preliminary randomized prospective study[J]. Clin Drug Investig,2016, 36(10): 849-856. DOI: 10. 1007/s40261-016-0424-9.

[37] Priti K, Ranwa BL, Gokhroo RK, et al. Ivabradine versus metoprolol in patients with acute inferior wall myocardial infarction- ‘expanding arena for ivabradine’[J]. Cardiovasc Ther, 2017, 35(4): e12266. DOI:10. 1111/1755-5922. 12266.