血清Irisin水平與肱-踝動脈脈搏波傳導速度、踝臂指數相關性分析

宋昌鵬，伍熙，郭穎，鄭欣馨，魯潔，房曉楠，黃曉紅

Irisin是新發現的由肌肉組織分泌的肽類激素，主要由FNDC5裂解產生。運動刺激機體表達過氧化物酶體增殖受體γ輔激活因子α（PGC1-α），而PCG-1α可上調肌肉FNDC5基因表達，增加血清Irisin濃度[1]。動物實驗[1]發現，Irisin能促使小鼠白色脂肪細胞發生棕色脂肪細胞樣改變，此外Irisin增加白色脂肪組織解偶聯蛋白1（UCP1）的表達，引起線粒體氧化呼吸的電子傳遞和脂肪細胞氧耗的增加，增加能量消耗和改善胰島素抵抗[2]。盡管其病理生理機制不是很明確，但近期研究發現血清Irisin水平與肥胖、2型糖尿病等代謝綜合征之間存在相關性。而肥胖、2型糖尿病、代謝綜合征是動脈粥樣硬化發生發展的重要危險因素[3-6]。研究發現血清Irisin水平是十年冠心病風險的重要預測因子[6,7]。但Irisin與大動脈硬化及外周血管疾病相關性尚少有研究。脈搏波傳導速度（PWV）能反映動脈順應性僵硬度，比較常用的測量部位是頸-股動脈、肱-踝動脈（Ba）、頸-踝動脈及頸-橈動脈[8,9]。踝臂指數是無創探測周圍動脈硬化的方法，是外周血管病、心腦血管事件的強有力預測因子[10,11]。本研究擬通過分析血清Irisin水平與Ba-PWV和踝臂指數的相關性來評價血清Irisin在大動脈硬化及外周動脈粥樣硬化診治中的價值。

1 資料與方法

對象：連續入組2015-04至2016-04于阜外醫院特需中心18病區住院的患者147例患者，其中男性120例，平均年齡60.25歲。納入標準：（1）年齡在18～80歲之間；（2）患者均知情同意，自愿參加。排除標準：（1）腦梗死、腦出血等腦血管事件急性期；（2）心肌梗死急性期；（3）肝功能不全、腎功能不全；（4）造血系統疾病、腫瘤。按照上述標準，共入選患者147例。詳盡收集患者的臨床資料，包括病史及住院期間的相關化驗檢查。

血清Irisin水平檢測：入院后次日清晨空腹抽取靜脈血5 ml，于抗凝管中靜置后，3 000轉/min離心15 min，分離血清取上清液，存放在-80℃冰箱保存，集中處理。采用酶聯免疫吸附（ELISA）法檢測血清Irisin水平，所用試劑盒為Irisin Competitive ELISA Kit (BIOVISION, 美國 )。

Ba-PWV及踝臂指數的測定：使用日本歐姆龍動脈硬化測定儀（型號OMRON BP-203 RPE III）自動測得Ba-PWV及肱動脈和踝動脈收縮壓。研究對象在檢測前至少休息5 min后，平臥于檢查床上，保持全身放松，將袖帶分別縛于雙上臂及雙下肢踝部，上臂氣囊對準肱動脈，讀出肱動脈收縮壓，下肢袖帶氣囊處于下肢內側，讀出踝動脈收縮壓，按照踝臂指數=踝動脈收縮壓/肱動脈收縮壓公式，計算一側踝臂指數，同法計算另一側踝臂指數（取踝臂指數值較低的納入本研究）儀器自動測出兩側Ba-PWV，取測量值較高者為該研究對象的Ba-PWV。

分組：依據Ba-PWV[12]將入組患者分為Ba-PWV較高組（n=93，Ba-PWV≥1 400 cm/s）和Ba-PWV較低組（n=54，Ba-PWV＜1 400 cm/s）；依據踝臂指數[13]將入組患者分為踝臂指數較低組（n=31,踝臂指數＜0.9）和踝臂指數較高組（n=116，踝臂指數≥0.9）。

統計學方法：采用SPSS 22.0軟件進行統計學分析。計量資料以均數±標準差表示，采用t檢驗或U檢驗進行兩組間比較。計數資料以百分數表示，采用Pearson卡方檢驗或Fisher精確檢驗進行兩組間比較。所有表中有統計學意義的相關變量納入多因素Logistic回歸分析，判定外周動脈硬化的獨立相關因素。所有分析以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

入選患者的基礎臨床資料：表1顯示，（1）Ba-PWV：與Ba-PWV較低組比較，Ba-PWV較高組患者年齡大（P=0.035）、高血壓病發病率高（P=0.006）、血沉快（P=0.020）、空腹血糖高（P=0.002）、血清Irisin水平低（P=0.007）。（2）踝臂指數：與踝臂指數較低組比較，踝臂指數較高組患者年齡小（P=0.005）、血清低密度脂蛋白膽固醇低（P=0.004）、血清總膽固醇低（P=0.002）、空腹血糖低（P=0.007）、載脂蛋白B低（P=0.030）、吸煙人數多（P=0.045）、血清Irisin水平高（P=0.014）。

表1 147例患者基礎臨床資料（±s）

表1 147例患者基礎臨床資料（±s）

注：BMI：體重指數；Ba-PWV：肱-踝動脈脈搏波傳導速度

項目 隊列(n=147)踝臂指數Ba-PWVP值 踝臂指數較低組(n=31)踝臂指數較高組(n=116) P值年齡 (歲) 60.25±10.00 57.83±11.24 61.66±8.97 0.035 64.74±10.87 59.05±9.44 0.005男性 [例 (%)] 120 (81.6) 47 (50.5) 73 (78.5) 0.200 22 (71.0) 98 (84.5) 0.084 BMI (kg/ (m2) 25.98±2.80 26.27±3.38 25.81±2.41 0.520 25.16±2.35 26.27±2.91 0.150吸煙 (例) 98 (66.7) 41 (75.9) 57 (61.3) 0.700 16 (51.6) 82 (70.7) 0.045病史[例 (%)]高血壓病 102 (69.4) 30 (55.6) 72 (77.4) 0.006 22 (71.0) 80 (69.0) 0.830糖尿病 80 (54.4) 24 (44.4) 56 (60.2) 0.060 17 (54.8) 63 (54.3) 0.960心肌梗死 30 (74.8) 11 (20.4) 19 (20.4) 0.990 5 (16.1) 25 (21.6) 0.510腦梗死 25 (17.0) 9 (16.7) 16 (17.2) 0.930 7 (22.6) 18 (15.5) 0.350實驗室檢測脂蛋白a (mmol/L) 311.16±348.37 361.63±388.17 281.52±321.28 0.200 336.92±365.40 304.50±345.16 0.650載脂蛋白A1 (mmol/L) 1.18±0.25 1.15±0.22 1.20±0.26 0.230 1.18±0.30 1.18±0.24 0.920載脂蛋白B (mmol/L) 0.75±0.22 0.74±0.19 0.76±0.24 0.640 0.83±0.24 0.73±0.21 0.030總膽固醇 (mmol/L) 3.70±0.91 3.57±0.79 3.78±0.98 0.180 4.17±1.00 3.58±0.86 0.002高密度脂蛋白膽固醇 (mmol/L) 1.04±0.25 1.03±0.23 1.05±0.26 0.750 1.01±0.25 1.06±0.25 0.396低密度脂蛋白膽固醇 (mmol/L) 2.20±0.81 2.16±0.68 2.23±0.89 0.590 2.58±0.92 2.11±0.75 0.004血沉 (mm/h) 10.08±11.36 7.56±8.40 11.62±12.62 0.020 13.03±12.42 9.33±11.00 0.117空腹血糖 (mmol/L) 6.79±2.57 6.06±1.27 7.21±3.01 0.002 7.90±4.34 6.50±1.78 0.007血清 Irisin (μg/ml) 2.08±1.05 2.44±1.40 1.87±0.71 0.007 1.67±0.63 2.19±1.11 0.014

血清Irisin與Ba-PWV的相關性（表2）：將表1中Ba-PWV指標有差異的變量（年齡、高血壓病史、血沉、空腹血糖、血清Irisin）納入多因素向后逐步Logistic回歸分析模型，結果顯示：血清Irisin水平與高Ba-PWV呈負相關（偏相關系數為-0.559，P=0.003，OR=0.572，95%CI：0.394～0.831）。

表2 多因素向后逐步回歸分析Ba-PWV≥1 400 cm/s的危險因素

血清Irisin與踝臂指數的相關性（表3）：將表1中踝臂指數指標有差異的變量（年齡、空腹血糖、低密度脂蛋白膽固醇、總膽固醇、載脂蛋白B、吸煙、血清Irisin）納入多因素向后逐步Logistic回歸分析模型，結果顯示：血清Irisin水平與低踝臂指數呈負相關（偏相關系數為-0.734，P=0.035，OR=0.480，95%CI：0.243～0.949）。

表3 多因素向后逐步回歸分析踝臂指數≤0.9的危險因素

3 討論

本研究旨在評價血清Irisin水平與大動脈硬化、彈性降低以及外周血管疾病之間的相關性，結果顯示：血清Irisin濃度與大動脈硬化及外周血管疾病的發生有關。

Irisin是一種肌肉釋放因子，最初由Bostrom等[1]報道，由FNDC5裂解產生，運動可增加FNDC5表達及裂解，增加血清Irisin水平。

有研究評價Irisin同動脈粥樣硬化的相關性。Lee等[14]發現血清Irisin水平與頸動脈內膜中層厚度（CIMT）之間存在負相關，低血清Irisin水平是頸動脈粥樣硬化的獨立預測因素。另一項研究比較分析了高Syntax評分組（≥23分）、低Syntax評分組（＜23分）、健康對照組患者血清Irisin水平后發現，Irisin可能是冠狀動脈嚴重程度獨立預測因子[15]。Park等[16]發現對冠心病經皮冠狀動脈介入治療（PCI）術后患者進行隨訪發現：Irisin是冠心病患者PCI術后1年內發生心血管事件的獨立預測因子。

本研究結果與上述研究結果基本一致。該研究結果顯示Ba-PWV較高組人群血清Irisin水平明顯低于Ba-PWV較低組。此外踝臂指數較低組人群血清Irisin水平同樣明顯低于踝臂指數較高組，對常見大動脈硬化及動脈粥樣硬化的相關危險因素進行多因素Logistic回歸分析后，上述相關性仍存在，提示血清Irisin濃度與大動脈硬化及外周動脈疾病相關。目前認為動脈粥樣硬化是大動脈硬化和外周動脈疾病的最常見原因。Ba-PWV及踝臂指數除可以反映大動脈及外周動脈粥樣硬化嚴重程度，提示血清Irisin水平與機體大動脈及外周動脈粥樣硬化存在相關性。

其可能的機制包括：Irisin增加白色脂肪組織解偶聯蛋白1（UCP1）的表達，引起線粒體氧化呼吸的電子傳遞和脂肪細胞氧耗的增加，增加能量消耗。血清Irisin水平減低與肥胖顯著相關，而肥胖是動脈粥樣硬化的重要危險因素。血清Irisin水平減低增加胰島素抵抗，研究發現Irisin與2型糖尿病的發生有明顯相關性，而糖尿病與動脈粥樣硬化存在明確相關性[5]。另一項研究發現：Irisin通過抑制AMPKSREBP2信號轉導通路能抑制肝臟合成膽固醇。此外研究發現Irisin與動脈內皮功能相關：動物實驗發現Irisin能通過腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)、絲/蘇氨酸蛋白激酶(Akt)、內皮一氧化氮合成酶(eNOS)磷酸化，增加一氧化氮（NO）信號通路增加一氧化氮釋放，減少內皮損傷，改善血管內皮功能[17]。

該研究存在一些不足：（1）該研究是單中心橫斷面研究；（2）該研究樣本量相對較少，對于血清Irisin與Ba-PWV及踝臂指數的關系仍需大樣本臨床試驗來驗證。

總之，該研究發現血清Irisin濃度與Ba-PWV及踝臂指數之間存在相關性，提示血清Irisin濃度可能與大動脈硬化及外周動脈粥樣硬化相關，可能成為機體動脈粥樣硬化疾病研究的新的生物標記物。

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