脊髓損傷后植物神經反射異常的臨床特點及防治措施①

熊巍，蘇躍，張軍衛，王強

1.中國康復研究中心北京博愛醫院，a.麻醉科；b.脊柱脊髓外科，北京市100068；2.首都醫科大學附屬北京世紀壇醫院麻醉科，北京市100038；3.首都醫科大學康復醫學院，北京市100068

脊髓損傷后植物神經反射異常(autonomic dysreflexia,AD)，有時也稱作植物神經過反射(autonomic hyperreflexia,AH)[1]，是發生在脊髓損傷患者中一種潛在威脅生命的植物神經功能紊亂[2]，也是目前慢性脊髓損傷患者的主要死因[3]。無論是脊髓損傷患者本人，還是與之相伴的親屬、陪護人員甚至包括部分醫務人員，都未能給予AD足夠的重視[4-7]。AD在高位脊髓損傷患者人群中發生率較高，但目前還缺乏規范的預防和治療措施。本文擬對AD的臨床特點及防治措施進行綜述。

1 臨床特點

1.1 發病率

AD主要發生于慢性脊髓損傷患者，大多數發生在脊髓損傷后3～6個月，其中四肢癱和高位脊髓損傷人群中AD的發病率約占50%以上[8]，而脊髓損傷急性期(1個月內)中AD的發病率遠低于此，僅占6%[9]。

1.2 癥狀及體征

AD主要表現為突然的血壓升高及心動過緩(部分患者表現為心動過速[10])、突然焦慮和視物模糊、損傷平面以上的皮膚潮紅以及明顯出汗[11]。部分高齡脊髓損傷患者由于壓力感受器敏感性降低，可能無癥狀或出現的癥狀較少[12]。AD可以頻繁發作，最高每天可以發作40次以上[13]。每次AD發作均有可能導致緊急的心腦血管意外[14-15]，而反復出現AD可以使患者的心臟功能受損[16]和其他系統功能發生異常[17]。

血壓升高會代償性地使副交感神經通路的活性增強，通過迷走神經刺激心臟引起心動過緩，也有部分患者會出現心動過速[18]。以脊髓損傷平面為界，皮膚呈現出兩種不同的表現：損傷平面以上皮膚潮紅、發汗，損傷平面以下皮膚蒼白、豎毛。頭痛、視物模糊也是AD發作時常見的癥狀。不過，AD發生時很難完整地看到這一系列癥狀[19]。

AD所致高血壓可引起嚴重的并發癥，如繼發性視網膜出血、顱內出血、蛛網膜下腔出血、肺水腫、心肌梗死、驚厥、精神錯亂及死亡[20]。盡管由于腦血管自主調節機制使得腦組織能夠緩沖部分AD所致血壓升高的影響[21]，但在AD事件誘發的死亡或嚴重并發癥中，神經系統源性并發癥仍居首位，約占72%，其次為心血管系統源性和肺源性并發癥，分別約占22%和6%[22]。

反復發作的AD會增強交感神經系統刺激和兒茶酚胺類物質釋放，反饋性抑制腎上腺皮質功能，揭示AD與慢性免疫抑制之間有著因果聯系[17]。所以，與普通人群相比，慢性脊髓損傷患者的免疫調節功能降低，更容易并發致命性感染[23]。

1.3 危險因素

脊髓損傷平面的高低是AD發作的基礎。脊髓T6節段或以上平面發生損害時，胸腰段交感神經節前神經元對內臟血管張力的下行性調節將受到破壞。內臟血管所接受的血液量約占整個心排量的25%，這部分血管床的變化對機體的血壓影響巨大。因此，T6及以上節段的脊髓是發生AD事件的關鍵部位[24]。盡管AD主要見于脊髓損害平面在T6或以上的患者，而且頸段脊髓損傷較胸段更易出現AD[25]，但也有部分發生AD事件的患者其脊髓損傷平面在T6以下[26-27]。

AD誘發因素多為損傷平面以下的內臟或皮膚表面刺激，如經泌尿系統的操作或檢查[28-29]、經肛門直腸內操作[30]、分娩[31-32]、骨骼肌肉損傷[33]、退行性關節疾病[34]、甚至一些無害刺激如嵌甲[35]等，也有很多時候無法找到明確的原因[19]。

目前已知與AD相關的危險因素有年齡、脊髓損傷的完全性、脊髓損傷的原因、留置導尿管、伴發AD相關性癥狀、使用抗膽堿能藥物，具體表現為年輕患者、完全性脊髓損傷患者、創傷性脊髓損傷患者、留置導尿管的患者、無AD癥狀性患者、正在使用抗膽堿能藥物的患者更易發生AD[36]。

1.4 診斷標準

血壓突然升高是確定發生AD事件的關鍵[37]，目前已報道病例中患者由于性刺激而誘發AD發作時其血壓最高可升至325 mmHg[38]。但目前對血壓升高的目標值還不統一，通常認為的診斷標準是患者收縮壓較其基礎值升高30 mmHg或舒張壓較其基礎值升高20 mmHg[39]。不過，當脊髓損傷患者血壓突然較基礎血壓升高20 mmHg以上時需要警惕已發生AD事件[40]，尤其是無其他并發癥狀時更應關注血壓值的變化[41]。依據“成人脊髓損傷患者植物神經反射異常緊急治療”中設立的診斷標準，有相應的臨床癥狀且收縮壓升高超過150 mmHg時，應該考慮發生了AD事件[42]。

動態血壓監測(ambulatory blood pressure monitoring,ABPM)和脊髓損傷后植物神經功能障礙(autonomic dysfunction following spinal cord injury,ADFSCI)問卷表是早期診斷AD的有效方法[43]。ABPM需要使用無創自動血壓測量器對脊髓損傷患者進行24 h血壓測量并且與他們的基礎值比較，從而發現AD的發作次數。而ADFSCI問卷需要詢問患者是否有“頭痛”“脊髓損傷平面以上部位的大汗”“皮膚是否出現雞皮疙瘩”“焦慮”“心悸”等癥狀，并且用分級法對癥狀的嚴重程度進行評分。評分標準：0分為無此癥狀，5分為癥狀最嚴重。

2 病理機制

脊髓植物神經節前神經元的活性由源自腦部不同部位的沖動所調節，而脊髓損傷阻礙脊髓中的下行性傳導通路[44]，因此脊髓損傷患者的交感神經和副交感神經功能均會受到影響，表現在心血管功能、體溫調節功能、呼吸功能、消化系統功能、泌尿系統功能以及性功能方面的障礙[45]。目前AD的病理生理機制尚未確定，它所表現出的以反射性高血壓和心動過緩為主的AD體征可能與以下幾方面有關。

2.1 脊上調節功能障礙

正常植物神經系統的功能有賴于脊髓的完整性，而損傷導致的下行性植物神經通路破壞是AD發生的基礎。T6或以上節段脊髓發生損害，破壞了下行性傳遞至交感干神經元(T1～L2)的通路，這種結果使得機體喪失交感神經系統的脊髓上控制和副交感神經系統的抑制作用，從而導致損傷平面以下交感活性的顯著性增加[46]。此外，脊上區域在脊髓損傷后會出現適應性改變，理論上會對血管運動神經通路產生影響，使得它們更易傳導“過反射”沖動和交感神經的“去抑制”作用[47]。此外，延髓中的血管運動中樞能夠通過副交感神經刺激心臟(引起心動過緩)以降低血壓，同時增加損傷平面以上的副交感神經活性[1,48-49]。

脊髓損傷會引起孤束核中血管緊張素Ⅱ系統激活，損害血壓壓力感受反射，這可能與AD的發生有關[50]。

2.2 神經可塑性變化

脊髓損傷后早期出現的AD可能與機體喪失交感神經系統的脊髓上控制有關，而隨著脊髓損傷時間的推移，AD的發生機制更傾向于與異常交感神經通路形成有關。交感神經節前神經元發生可塑性變化及脊髓內神經環路重組，使得機體對傳入刺激處于一種高反應狀態，容易使刺激通過傳入纖維引起大量去甲腎上腺素和多巴胺釋放，導致血管收縮和動脈性高血壓。盡管大腦能夠通過頸部壓力感受器捕捉到血壓升高，但無法像正常人一樣將反饋性抑制作用傳遞至損傷平面以下[51]。

2.3 受體變化

脊髓損傷后動脈平滑肌中α1腎上腺素能受體代償性增加，同時機體對α1腎上腺素能受體激動劑的反應性增加，從而促進AD高血壓的發生[52]。動物實驗發現，膀胱擴張引起的血管反應與膀胱傳入通路C纖維中辣椒素受體的表達異常有關[53]，而脊髓損傷后膀胱中神經生長因子(nerve growth factor,NGF)的含量增加與此有一定聯系[54]。

3 處理措施

有一些因素會影響到AD的治療效果，如藥物治療AD的難度與脊髓損傷后的時間呈正相關[19]，即損傷時間越長，處理AD的困難越大，因此在治療過程中要意識到有可能同一種治療措施會有不同的治療效果。無效的AD治療手段不僅會導致患者出現更多的并發癥，也會延長住院時間，使得醫療費用增長[15]。因此，尋找有效的防治措施意義重大。目前AD的處理措施主要有以下方面。

3.1 消除誘因

大多數由明顯刺激原因引起AD發作可以隨著刺激的解除而逐步恢復正常[55]，而延遲處理可能導致嚴重的并發癥，如不能及時解除膀胱充盈可能誘發腦出血[56]。同時，應該充分了解AD的誘發因素，盡可能提前做好預防措施。

3.2 體位調節

發生高血壓時，將患者的體位調整成直立位有助于使血液流向下端肢體以減少回心血量從而降低血壓[57]，因此，當發生AD引起的高血壓時，有可能通過采取頭高腳低位的方式對抗異常升高的血壓。在動物實驗中發現，讓大鼠血液循環被動地局限于后肢能夠減輕AD的嚴重程度[58]。

3.3 表面麻醉

利多卡因凝膠等具有表面麻醉作用的藥物能夠降低接觸性操作的刺激性，減少操作過程中AD的發生率和嚴重程度[59]。

3.4 硝酸甘油膏

硝酸甘油具有松弛血管平滑肌的作用，當AD發生時，將含有硝酸甘油的膏劑涂抹到脊髓損傷平面以上的皮膚以達到降低血壓的目的[42,60]。所用硝酸甘油膏劑濃度一般為2%，有效率可達75%以上[19]。一般推薦使用2次硝酸甘油膏，每次間隔10 min。如果第二次應用10 min后仍無改善，需要考慮其他藥物治療方案。

3.5 硝苯地平

作為一種鈣離子通道拮抗劑，硝苯地平降壓的機理是通過減少內流到血管平滑肌細胞內的鈣離子以達到降低外周血管阻力的目的。對于血壓升高程度較輕的AD，硝苯地平是較好的選擇[61-62]，但對于血壓升高較嚴重的病例，硝酸甘油膏的作用可能會更好[63]。在全麻下出現AD高血壓，靜脈注射尼卡地平有一定作用[64]。

3.6 哌唑嗪

作為選擇性突觸后α-受體阻滯劑，哌唑嗪通過降低外周血管阻力而產生降壓作用，它對多種原因引起的AD性高血壓具有顯著的降壓效果[65]。

3.7 肉毒毒素

盡管沒有大量數據表明肉毒毒素對治療AD有效，但發現在逼尿肌內注射肉毒毒素能夠緩解膀胱充盈時AD的嚴重程度[66]，尤其是抗膽堿能藥物對治療易誘發AD的神經源性逼尿肌過度活動(neurogenic detrusor over activity,NDOA)無效時，逼尿肌內肉毒素注射是一種安全有效的替代方法[67]。這種逼尿肌中注射肉毒素的方法不僅能夠降低AD發作的頻率和嚴重程度，而且對提高脊髓損傷患者的生活質量也大有益處[68]。

3.8 硫酸鎂

硫酸鎂聯合右美托咪定靜脈輸注能夠控制高位脊髓損傷患者在膀胱鏡檢時出現的AD[69]。

3.9 可樂定

可樂定是一種α2-腎上腺素能受體激動劑，它通過減少交感神經系統活性及降低血漿兒茶酚胺濃度以治療高血壓及避免有創操作中血壓升高[70-71]，它在治療AD高血壓中也具有很好的作用。

3.1 0巴氯芬

作為治療脊髓損傷患者痙攣的一種常用藥物，巴氯芬也顯示出一定的AD治療效果。通過鞘類植入巴氯芬泵能夠有效降低患者因泌尿性結石、異位骨化及骶尾部壓瘡因素誘發AD的概率，這可能與它能夠抑制通過r-氨基丁酸受體激活引起的興奮性信號傳遞有關[72]。

3.1 1麻醉技術

由于疼痛可能是誘發AD事件的原因，因此選擇合適的麻醉技術及藥物在圍麻醉期非常重要[73]。使用在肛門內括約肌中注射1%利多卡因這種局部麻醉方法，能夠有效降低肛門內操作時AD易感患者血壓升高的程度[74]，而麻醉程度更深的腰麻或靜脈全麻均對抑制經泌尿道操作中AD高血壓有較好的作用[75]。作為臨床上常用的吸入性全麻藥，使用七氟醚抑制AD時，呼氣末濃度需要達到3.12%(ED50)或3.83%(ED95)[76]，但如果聯合應用阿片藥物瑞芬太尼，所需要的七氟烷濃度會顯著降低[77]。硬膜外腔應用哌替啶也有一定作用，可能與哌替啶選擇性作用于脊髓阿片受體從而抑制損傷平面以下的傷害感受性反射有關[78]。作為常用的局部麻醉藥，靜脈注射利多卡因也能有效地抑制手術過程中出現的AD[79]。事實上，在手術過程中發生AD時，需要采取綜合的治療原則，包括體位調節、充分鎮靜/鎮痛、應用血管活性藥物調節血壓和心率。即便如此，也有可能無法在短期內將AD引起的高血壓調整至正常水平[80]。

3.1 2技術展望

動物實驗顯示，將嗅鞘細胞而非成纖維細胞移植到脊髓損傷處能夠縮短AD發作的時間[81]，這種細胞移植技術是否具有臨床應用價值還需進一步研究。腫瘤壞死因子-α的可溶性形式(sTNF-α)與神經元可塑性變化密切相關，通過藥物性抑制它的產生能夠預防性減少AD事件的發生，這在動物實驗中已經得到證實[82]。在大鼠脊髓損傷模型中發現，膀胱擴張能夠引起膀胱中NGF表達量增加，而通過反義治療局部抑制膀胱中的NGF能夠減少AD的發生，因此這種方法有可能成為治療脊髓損傷后AD的新手段[83]。脊髓損傷后疼痛(pain following spinal cord injury,SCI-pain)與AD有著相似的發病機制[84]，因此借鑒在SCI-pain治療領域已取得的經驗或許有助于改善目前AD的預防與治療現狀。

4 小結

對AD給予足夠的重視，早期診斷并及時采取有效的處理措施，避免發生AD相關性嚴重并發癥甚至死亡。