冰片的研究進展

成都市雙流區婦幼保健院，四川 成都 610200

冰片為芳香開竅藥“涼開”之代表藥，始載于《新修本草》，系龍腦香科植物龍腦香樹脂的加工品。明代醫家李時珍《本草綱目》記載冰片具“通諸竅，散郁火”之功。其“開竅”的功用與現代藥理研究結果相符合，證明其確有促進藥物透過血腦屏障(blood brain barrier,BBB)的作用。臨床常作為麝香的輔助藥，可用于寒閉及熱閉神昏。天然冰片、合成冰片、艾片均被《中國藥典》2015版收載。

1 三種冰片的來源、成分及主產地

天然冰片是從龍腦香的樹脂和揮發油中提取的冰較純的右旋龍腦(d-borneo1)[1]。近代以樟腦、松節油等為原料經化學反應人工合成的，稱為合成冰片，又稱機片，為目前臨床所常用，除含有不低于55%消旋龍腦外，還含有約35%的異龍腦以及其它成分。艾片是菊科植物艾納香(Blumea balsamifeara DC.)葉片和嫩枝的加工品，始見于《增訂偽條辨》(1928年版)。艾納香喜溫暖氣候環境，貴州羅甸縣為我國的道地產區，另在海南、廣東，廣西、等地均有分布，作為臨床使用的冰片來源之一。艾片主要為左旋龍腦。天然冰片是《中國藥典》(2005版)新增的品種，1987年江西省吉安地區林科所發現[2]。2007年新晃縣已開發成年產35噸天然冰片的現代化工業生產基地。合成冰片生產工藝較為成熟，生產過程中的使用成本低。

2 三種冰片的提取工藝

天然冰片的提取主要利用水蒸氣蒸餾法和通汽蒸餾法[3]。通汽蒸餾法:采用高壓蒸汽直接用于枝葉，控制溫度在180℃，萃取35～40 min,用冷凝器進行冷凝，使精油、天然冰片、水等同時分離，此法制備可使產能提高20倍，另外還有學者采用超聲波強化水蒸氣蒸餾法、超臨界萃取法等。冰片的純化工藝主要有重結晶法、化學純化法等，其中重結晶法是利用樟腦與鹽酸羥胺等發生反應后，再進行重結晶得到高純度的左旋冰片，工藝成熟。

合成冰片是臨床使用的主要來源，主要通過樟腦的還原反應或松節油中α-蒎烯(α-Pinene)經過酯化、水解得到。α-Pinene主要用于合成松油醇、芳樟醇以及一些檀香型香料，有松木、針葉及樹脂樣的氣息。常用的3種酯化反應為：①α-Pinene+草酸=草酸龍腦酯；②α-Pinene+苯氧乙酸=苯氧乙酸龍腦酯；③α-Pinene+氯乙酸=氯乙酸龍腦酯。上述3種酯類再經水解即得合成冰片。

艾片可通過艾納香的新鮮葉片水蒸氣蒸餾冷卻，再壓榨去油，最后提煉結晶劈削成片狀即成。有研究[4]對艾納香葉片6種預處理方法(水蒸氣蒸餾-溶劑萃取法、蒸餾萃取法、溶劑浸提法、超聲輔助提取法、微波輔助提取法、超聲-微波協同萃取法)對比發現，若同時測定左旋龍腦、樟腦和異龍腦，水蒸氣蒸餾-溶劑萃取法可行(回收率100%～105%)。若僅測定左旋龍腦，超聲-微波協同萃取法即可(回收率87%)。比較上述6種方法的時間、能量、溶劑等因素，消耗最少的是超聲-微波協同萃取法，微波功率100W，提取時間30s，可作為快速測定艾納香中左旋龍腦的預處理選擇之一。采收期的不同對艾納香葉的含量也存在影響，有研究發現[4]每年10月15日至次年1月15日采收的樣品中左旋龍腦含量較高，即為最佳采收期。

3 三種冰片的鑒別方法

3.1 性狀鑒別 天然冰片、合成冰片、艾片外觀形狀極為相似，三者均為片狀或塊狀結晶，色白，氣芳香，火試有濃煙，其中天然冰片散發的清涼味相對較弱，艾片部分呈顆粒狀結晶，火試為黑煙。單獨以性形狀鑒別雖可以對其進行區分，但難度較大。

3.2 旋光測定 由于三種冰片的來源不同，其化學成分存在一定差異。按藥典規定，天然冰片比旋度為+34°～+38°，艾片-36.5°～-38.5°。李海燕等[5]按《中國藥典》2010版一部附錄VIIE旋光度測定法，結果顯示三者的旋光度有較大差異，天然冰片主要成分為右旋龍腦，比旋度為(+35.1°)，合成冰片為消旋龍腦，其比旋度為(0°)，艾片為左旋龍腦，其比旋度(-37.8°)，由此可見，用旋光測定法進行3種冰品冰片鑒別，方法可靠。

3.3 含量測定 冰片目前常用的含量測定方法有：氣相色譜法、氣相色譜法質譜聯用法、衍生化高效液相色譜法、薄層掃描法、薄層層析法、紅外光譜法、紫外-可見光譜法及重量法。其中氣相色譜法以及氣相色譜-質譜聯用能同時對雜質進行測定。據《中國藥典》(2015版)記載[6]，在色譜條件為聚乙二醇20000(PEG-20M)、毛細管柱(柱長為30 m，內徑0.53 mm，膜厚度為1.0 μm)、柱溫為170 ℃，可以對龍腦、異龍腦及樟腦很好地進行分離。

4 三種冰片的主要藥理學作用

4.1 鎮靜、醒腦 冰片可明顯延長戊巴比妥鈉所致小鼠睡眠時間，產生協同作用。異龍腦作用明顯，可能與其脂溶性有關[7]。在培養的海馬椎體神經元上，冰片以open-channel blocker的方式抑制內向電流(IGABA)，洗去冰片后，抑制作用迅速消失，說明冰片可能通過抑制其海馬神經元受體來提高大鼠中樞神經系統的興奮性，從而發揮其醒腦功效[8]。

4.2 腦保護 倪朱漠認為冰片“一切卒暴氣閉，痰結神昏之病，非此不能治也”。研究顯示[9]，艾片及合成冰片均能明顯延長小鼠的存活時間，消除腦損傷時白細胞與內皮細胞的粘附，有助于外傷腦水腫的恢復，說明艾片與合成冰片均有腦保護作用。另外，均可有效減輕MACO大鼠NO造成的損傷級聯反應[11]，減輕腦損傷。筆麗梅等[10]認為合成冰片可以改善缺血腦區能量代謝，從而改善小鼠腦缺血后記憶障礙。倪彩霞等[11]觀察芳香開竅藥及其不同提取部位對腦缺血再灌注損傷小鼠BBB通透性的影響發現，麝香、合成冰片能對抗不完全缺血再灌注損傷模型小鼠BBB通透性的異常增高，表現出對病理狀態下BBB的保護作用。冰片與丹參相配伍協同增效，可用于臨床缺血性腦卒中的治療[12]。周宗元等[13]研究發現艾片與合成冰片可以通過降低腦水腫，抑制鈣離子以發揮腦保護作用。急救時以艾片為佳。

4.3 抗心肌缺血 據現代藥理研究證實，冰片有減輕缺血性心肌損傷，降低心肌耗氧量的作用。與蘇合香配伍組成的蘇冰滴丸對心肌缺血損傷有明顯的保護作用。對比研究[14]天然冰片與合成冰片抗急性心肌缺血作用，由天然冰片配伍組成的復方丹參滴丸能顯著提高SOD 活性，降低MDA含量，改善大鼠心肌缺血心電圖的變化，與同劑量合成冰片組比較無統計學差異，但天然冰片組3.04 g/kg劑量組在30 min前各時間點心電圖恢復正常的例數有優于合成冰片組的趨勢。

4.4 促進藥物吸收 冰片促進藥物吸收主要通過3種方式[15]。一是增加BBB的通透性，促進其他藥物透過BBB；二是提高其他藥物的血藥濃度，提高其他藥物生物利用度，發揮其“佐使則有功”特點；三是促透皮吸收，其促透皮作用主要是改變皮膚的角質層的脂質分子排列以增加流動性。達到一定濃度的冰片可以促進藥物的鼻腔吸收、口腔黏膜吸收、腸段吸收作用。楊樂等[16]以小鼠微血管內皮細胞制備BBB模型，發現冰片可以促進葛根素(P-gp底物)透過BBB，顯著優于單獨給藥葛根素的吸收率，其機制可從細胞的相關緊密連接蛋白的表達水平來考慮。燈盞花素其水溶性較高，難以透過BBB，但與冰片聯合用藥后明顯增強了藥理效應，這可能與上調ZO-1、Claudin-5的表達相關[17]，對腦缺血再灌注大鼠具有同樣的促透作用。

冰片近年來多用于配伍各類抗腫瘤藥物，通過開發新劑型來提高其生物利用度。梁詩婷等[18]將不同濃度冰片配伍丹酚酸，測試在大鼠不同腸段的吸收率，在一定范圍內增加冰片濃度后，丹酚酸B，紫草酸、迷迭香吸收速率有所增加。用于治療消化道腫瘤的5-氟尿嘧啶口服給藥后血藥濃度低，天然冰片、艾片、合成冰片均可不同程度的提高5-氟尿嘧啶在小腸的吸收[19]。劉冰壘等[20]認為促進鼻腔吸收的機制可能與抑制MUC5AC的基因表達有關，延長藥物在鼻腔的滯留時間后使藥物“上行入腦”增加了新西蘭兔腦脊液中川芎嗪的濃度。冰片作為吸收促進劑可顯著提高P-gp蛋白底物檸檬苦素在大鼠體內的血藥濃度[21]，對檸檬苦素的劑型設計提供思路。賴玲等[22]研究結果顯示，冰片對三七總皂苷(PNS)在小腸段的促吸收作用優于其他促吸收劑，如卡波姆、聚山梨酯-80以及牛膽鹽和殼聚糖等，體現了冰片作為使藥的“引經”作用。但實驗證實[23]，冰片對CGA通過體外吸收模型Caco-2細胞單層膜的轉運過程沒有促進作用。

4.5 其他 趙雨千等[24]研究顯示,在新型戰傷急救止血劑的止痛成分研究中，沸石-冰片組大鼠術后痛閾明顯高于對照組,可有效控制急性疼痛(P<0.05)，說明沸石-冰片樣品對急性疼痛具有鎮痛作用。有研究表明[25]，不同冰片對LPS 80 μg/kg誘導的發熱模型大鼠體溫的影響持續效應及強弱呈艾片>天然冰片>合成冰片趨勢。因此，治溫病發熱組方中建議用艾片為宜。

5 小結

綜上可知，古代醫藥學家對冰片的記載頗多，古用多為天然冰片，因其資源稀缺，售價昂貴，現臨床多用合成冰片替代，《藥典》(2010版)中又載有植物艾納香的提取物艾片作為冰片使用。據統計，《藥典》(2015版)中含冰片的成方制劑達160余種，不同來源的冰片其四氣五味亦有不同，對其來源、成分、產地及鑒別方法、臨床藥理作用作出嚴格區分顯得尤為重要。從其“四氣”的記載可知，天然冰片為“涼”，合成冰片與艾片均為“微寒”，三者歸心、脾、肺經。從化學成分來看，天然冰片主成分為右旋龍腦，分布于江西、湖南一帶；艾片主成分為左旋龍腦，主產于云南、廣西、貴州等地。合成冰片含龍腦、異龍腦及少量樟腦。3種冰片雖性狀極為相似，但仍有細微差別：天然冰片的清涼味較弱，艾片呈顆粒狀結晶，火試為黑煙，鑒別以旋光測定法較為可行；冰片具有抗炎鎮痛、抗心肌缺血、腦保護、促透等作用，多用于促進吸收劑，發揮其“佐使則有功”之效。用于急救或溫熱病時以艾片為最優選擇。

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