中藥注射劑的不良反應及其成因和防治措施

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中藥注射劑(Traditional Chinese Medicine Injections) 是指以中醫藥理論為指導，采用現代科學技術和方法，從中藥、天然藥物的單方或復方中提取的有效物質制成的可供注入體內包括肌內、穴位、靜脈注射和靜脈滴注使用的滅菌制劑及供臨用前配制溶液的無菌粉末或濃縮液[1]。中藥注射劑是我國獨創的新劑型，是在長期傳統用藥經驗和現代科學技術進步基礎之上發展而來。與常見的傳統的丸、散、湯、膏等中藥藥物制劑相比較，中藥注射劑直接注入患者體內發揮療效，具有生物利用度高、劑量精準、局部定位、作用迅速、療效確切等特點，能較好地發揮中藥在治療急病重癥的作用。但隨著中藥注射劑在臨床上的廣泛應用，不良反應的報道也頻頻發生，使大家更加關注中藥注射劑的安全性和穩定性。據國家食品藥品監督管理總局發布的 《藥品不良反應監測年度報告(2017年)》 顯示，靜脈注射給藥引發的不良反應占中藥不良反應 61.0%，與 2016年相比，升高1.3%，遠遠高于其他給藥途徑[2]，且成逐年遞增的趨勢。可見中藥注射劑在發揮其優勢的同時，也存在著風險。但中藥注射劑憑借其優良的治療效果，任然有著不可替代的作用，其臨床功效也毋庸置疑，雖在臨床應用過程中出現的一些不良反應，但我們應該嚴肅認真對待，及時進行處理完善，進一步促進中醫藥的健康蓬勃發展。

1 中藥注射劑的不良反應

中藥注射劑按分散系統可分為四種類型，分別是注射用溶液劑、注射用混懸劑、注射用乳劑和注射用粉針或凍干制品。給藥途徑大致分為肌內注射、靜脈注射、靜脈滴注和穴位注射等。由于中藥注射劑直接注入人體體內，其藥理作用難以逆轉，容易導致多種不良反應(Adverse Drug Reaction, ADR) ，其不良反應多具有普遍性、多發性、批次間不良反應差異性大、臨床表現多樣性、不可預知和不確定性等特點。常見的不良反應主要包括過敏反應、呼吸系統損害、消化系統損害、心血管系統損害、神經系統損害、泌尿系統損害、血液系統損害、運動系統損害和用藥局部反應等[3]。常見如參麥注射液，不良反應多集中發生于心血管系統損害，神經系統損害和呼吸系統損害等，患者出現心悸、心衰、頭疼、頭暈、發熱、畏寒、蕁麻疹、剝脫性皮炎等不良癥狀[4]。又如清開靈注射液具有清熱解毒、化痰通絡、醒神開竅之功效，治療急性肝炎、肺炎、上呼吸道感染、腦血栓形成、腦出血等多種疾病。但其重度不良反應多發生于心血管系統、免疫系統、皮膚黏膜系統、神經肌肉系統等，患者出現急性肺水腫、室性心動過速、紫紺、心絞痛、心肌損傷、抽搐、驚厥等癥狀[5]。中藥注射劑導致的不良反應，往往發生迅速、程度嚴重、難以逆轉，如不及時救治，會嚴重威脅患者的生命安全。加強對中藥注射劑不良反應的防治和監測，規范中藥注射劑的安全問題，是中藥注射劑進一步發展的必經之路。

2 中藥注射劑不良反應的成因

2.1 所含成分 中藥注射劑是以藥材或者飲片為原料經過提取純化后制備而成，所選原料藥材種類繁多，成分復雜，其質量與藥材品種、采收季節、產地、加工炮制方法和貯藏條件等密切相關。選用中藥材時，同名異物、同物異名、不辨炮制方法等導致的有效成分差異，甚至完全不一樣的現象時常發生。在原料藥材和飲片提取、純化過程中，去“粗”存“精”，但有些有毒成分、過敏成分理化性質與所需成分相似，極易殘留，可引起患者嚴重的不良反應。如中藥材原料藥中具有多種可使機體產生過敏反應的物質，不易完全除去，殘留物隨注射液進入體內，如動植物蛋白、多肽等大分子物質。如血塞通注射劑和血栓通注射劑中[6]均含有三七總皂苷(主要成分為三七皂苷 R1 、人參皂苷 RG1 、人參皂苷 RB1 )此種成分可引起患者嚴重的過敏反應[7]。

中藥注射劑除主藥成分外，為達到增加制劑穩定性、抗氧化性、調節成適合注射入人體的pH值，滲透壓等目標，制劑中需添加多種輔料，如增溶劑、助溶劑、酸堿調節劑、抗氧化劑和抑菌劑等。輔料的加入不僅其本身可能與有效成分發生反應，還能影響有效成分之間發生氧化、還原、分解、聚合等反應，繼而形成不必要的雜質。并且輔料本身質量不合格，監管未達標，都將影響中藥注射劑質量，誘發各種可能的不良反應[8]。如有文獻報道[9]，當使用丙二醇作為輔料時，患者可能出現多種不良反應，如滲透壓升高、中樞神經系統抑制、乳酸酸中毒、溶血、心臟毒性反應、接觸性皮炎等。

2.2 制劑生產和質量控制 由于中藥注射劑的特殊性，即使是單味中藥中提取的有效成分，化合物種類也十分龐大，各化合物之間相互作用復雜，難以梳理，故導致質量標準制定困難、物質基礎研究不完善或制定的質量標準低，這些都難以保證中藥注射劑的質量。且現今評價質量和功效往往只依靠所含的某單一成分，忽視其他含量較少的微量成分，不能全面反應中藥注射劑應有的藥效和存在的缺陷。不同生產廠家、不同儀器設備、不同生產批號之間，各個生產步驟的工藝條件不同，缺乏統一的高效可控的原輔料質量控制標準，都難以確保中藥注射劑質量與療效的穩定[10]。

不溶性微粒未達到規定的質量標準，通常其粒徑小肉眼不可見，可隨注射液進入血液循環卻不被代謝而產生不同程度的危害。不溶性微粒可來源于藥品的生產或使用過程中的各個階段，可誘發炎癥、肉芽腫、血管栓塞、熱原反應等危害[11]。對不溶性微粒的控制，需嚴格按照 2015 版《中國藥典》一部標準[12]，控制在規定范圍之內。

此外，隨著脂質體，微球，微乳等在中藥注射劑的制備中的應用，在提高藥物生物利用度，降低不良反應，維持穩定的血藥濃度等方面發揮著重要作用。但也產生了許多新的問題，如脂質體在配伍過程中易發生聚集融合和藥物泄露，在體內易被降解和消除等[13]，膜材磷脂易發生氧化和水解，氧化導致不飽和脂肪鏈斷裂，生成多種過氧化物，溶血卵磷脂和脂肪酸[14]。

2.3 使用過程 醫務人員和患者均未嚴格按照藥物使用說明書使用，存在超劑量用藥，隨意增加用藥次數、任意延長用藥時間、選擇不同輸液劑進行注射等[15]違反指導說明的操作。也普遍存在著擅自使用有較為嚴重不良反應的中藥注射劑，如雙黃連注射液，其主要成分為綠原酸和異綠原酸，此兩種化合物不僅具有抗病毒、抗菌等作用，又是一種能致敏的抗原物質，進入過敏體質患者體內，可導致嚴重的致敏反應[16]。

未遵循中醫藥理論指導，忽視中醫理論體系的整體辨證用藥，發生配伍與聯合用藥不當。存在配伍禁忌的中藥注射液，短時間內配伍或混合使用后，藥液常出現渾濁、沉淀、澄明度降低等現象，如舒血寧注射液配伍禁忌研究中發現，本品不宜與氨茶堿注射液、呋塞米注射液、前列地爾注射液、抗感染藥和消化系統類藥物等聯合使用[17]。注射用濃溶液或粉針劑臨用前需要與輸液基質配合使用，臨床上常用的輸液基質一般包括氯化鈉注射液、葡萄糖注射液、碳酸氫鈉注射液、轉化糖注射液等。有些中藥注射劑與不同種輸液基質混合時，會引起藥物所處物理化學環境發生改變，導致藥物穩定性下降，出現包括主要活性成分降解、主成分含量降低等現象[18]。如以酸性成分為主的中藥注射劑與氯化鈉注射液聯合使用，易出現鹽析現象，導致注射液不溶性微粒增加或出現沉淀[19]。

滴液速度也會對注射劑的順應性產生影響，如生脈注射液對實驗性休克有強心、升壓的保護作用，但當靜滴速度過快時，強心作用過于明顯，使心率明顯加快，使心肌耗氧量增加、心肌缺氧、誘發心絞痛[20]。

2.4 患者個體差異 不同地域、不同民族之間都有著各自的傳統習俗，生活在各地的患者也都有著自己的生活習慣，心理因素和生理因素也不可能完全相同，這成為表現出個體差異的基礎，也是產生不同藥物反應個體差異的基礎。由于基因的多樣性，使得不同個體之間的藥物代謝酶不同，導致對藥物的吸收代謝出現差異，加之年齡、性別、體質等方面的差異，使某些個體對某些藥物耐受性較差，易出現與治療目的相反的作用。

對于特殊人群，老年人由于器官、系統功能逐漸衰弱、老化，生理機能逐漸減退，機體耐受性下降，且老年人一般病種較多、聯合用藥較多，故藥品不良反應發生率較高[21]。兒童新陳代謝旺盛，藥物排泄快，但肝腎功能和酶系統發育不成熟，對藥物的敏感性高，藥物易對這些器官造成損害，容易引起藥品不良反應。女性生理特點有異于男性，對藥物敏感，耐受性也較差，易發生藥品不良反應，且總體趨勢隨年齡上升[22]。故同一種藥物對不同地域、民族、性別和年齡的個體，其治療作用或副反應并不相同。

3 防治措施

3.1 明確所含成分 對中藥注射劑原藥材進行品種鑒定、明確采收產地、采集季節、規范加工炮制方法等[23]。明確中藥注射劑所含成分含量，對所含成分種類應基本清楚并進行系統的相關的化學研究。根據《中藥、天然藥物注射劑基本技術要求》規定：有效成分制成的注射劑，主藥成分含量應不少于90%，多成分制成的中藥注射劑，總固體中結構明確成分的含量應不少于60%，可測成分應大于總固體量的80%。在使用輔料時，輔料的用法用量及注意事項也需明確。

3.2 質量標準提升 通過建立相應的指紋圖譜，整體、宏觀地表現出中藥注射劑原料、中間體、制劑的特征，全面、客觀、準確的評價中藥注射劑的質量[24]。解決中藥注射劑中的相關雜質殘留超標、不溶性微粒過多過大等問題。對有效成分或部位不明確的中藥注射劑，除中國藥典要求的檢測項目外，還應增加定性鑒別、雜質檢測和含量測定等質控標準。

3.3 工藝及輔料的使用 在進行處方工藝設計時，明確和完善關鍵工藝參數，如果工藝參數發生改變，需進行必要的風險評估，確定合理的控制方法及策略[25]。加強對輔料生產與使用的管理，建立并實施完善的注射用輔料質量標準，完備核查審計制度，對輔料施行 GMP 管理等，降低應用輔料所導致的安全性風險[26]。

3.4 重視患者個體因素 重視患者的年齡、性別和地域等差異，詳細了解患者以往用藥史、過敏史及其家族藥物過敏史或遺傳病史，發現不適合使用的藥物應盡量避免使用。如病情危急必須使用時，應做好充分的應急準備，密切觀察病情發展動向，一旦出現不良反應的征兆，應立即停藥。

3.5 合理應用中藥注射液 必須以中醫理論為指導，按照辨證施治，整體治療的原則合理使用中藥注射劑。并遵照相關規定使用中藥注射劑的同時，注意藥物的用法用量，明確配伍禁忌，避免相殺，相反等。靜脈滴注時，對輸液溶媒的選用應謹慎合理，與其他藥物聯合使用時注意用藥時間間隔[27]。

3.6 增強防范意識和措施 提高醫務人員在特定條件下的專業能力，對其專業技術范圍內藥物不良反應有深入的了解及具備專業的預防手段。醫務工作人員更應具有高度負責的態度，多查多看，注意細節，強化防范意識，盡量避免不良反應的發生。同樣，用藥患者也應具有良好的防范意識，不懂就問，及時反映。

4 結語

近年來隨著對中國傳統醫學的認識進一步加深和現代科學技術的進步，為中藥注射劑的發展提供了良好的機遇。但機遇與風險并存，中藥注射劑所具有的不僅僅是生物利用度高，起效快、功效確切等優點，也因其直接注射入體內，會導致嚴重的不可逆的不良反應等劣勢。面對此種情況，不僅要從安全性、有效性、合理性等方面出發，認真分析導致中藥注射劑發生不良反應的原因，努力完善中藥注射劑的質量標準和制備工藝，還要在中醫藥理論指導下，辨證論治，對已經上市的中藥注射劑全面監督和再評價，把一切可能引起中藥注射劑不良反應的因素控制在安全限度內。只有這樣，中藥注射劑才能緊隨中藥產業發展和中藥現代化，真正發揮出其優勢。