流感疫苗及肺炎球菌疫苗接種對心、腦血管疾病影響的研究進展

張宇，李新，冷曉，楊洪亮綜述，王林審校

（1.天津醫科大學第二醫院干部保健科，天津市老年病學研究所，天津300211；2.天津市腫瘤醫院血液科，天津300060）

肺炎球菌及流感病毒感染可以引起嚴重的臨床癥狀并增加患者的死亡風險，這種現象在老年人群中更加明顯。在中國大陸大部分城市，人群的居住環境過度擁擠，人口老齡化日益嚴重，為肺炎球菌及流感病毒感染及流行提供了有利條件。雖然國際衛生組織（WHO）強烈推薦老年人、慢性病人群及其密切接觸者每年注射肺炎球菌疫苗(pneumococcal polysaccharide vaccine，PPV)及流感疫苗 (trivalent influenza vaccine，TIV)以降低患病率及其導致的死亡風險，但疫苗的實際接種率仍遠遠低于WHO的要求。有研究顯示接種PPV及TIV可以降低心、腦血管疾病發生率及死亡率[1-3]，但也有研究結果并不支持上述觀點。本文將對PPV及TIV對心、腦血管疾病的影響及可能機制進行綜述。

1　PPV及TIV接種對心、腦血管疾病保護性的研究

1.1TIV對心、腦血管疾病保護性的研究

1.1.1TIV對老年患者腦血管病的保護性研究臺灣學者Lin等[4]對老年患者接種TIV后是否降低腦卒中發生風險進行研究。該研究納入520名老年缺血性及原發性出血性卒中患者，并按1∶5的比例與同期健康人群（2 600人）進行比較，結果顯示，與未接種流感疫苗的老年患者比較，曾經接種TIV的老年患者在流感季節發生腦卒中的風險明顯降低（OR 0.76，95%CI 0.60～0.97）；過去 5 年內接受 1～2 次、3～4 次及 5年內連續接種TIV的老年患者卒中發生風險明顯降低，其OR 及95%CI分別為 0.92（0.68～1.23）、0.73 （0.54～1.00）及0.56（0.38～0.83）；顯示接種TIV可明顯降低老年患者卒中發生率，且發生率降低程度與TIV接種次數呈現明顯的正相關。

1.1.2TIV對老年急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）患者心血管事件的保護性研究泰國學者Phrommintikul等[5]對老年ACS患者接種TIV后是否降低心血管事件情況進行研究。該研究共納入439名ACS患者（平均年齡66歲，其中STEMI患者159人，NSTEMI患者206人，UAP患者74人），并隨機分為疫苗接種組（220人）及未接受疫苗接種組（217人），兩組患者其他治療均相同，并進行了為期1年的隨訪。結果顯示，與未接受疫苗接種組比較，疫苗接種組老年患者主要嚴重心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACEs）發生率明顯降低（9.5%vs 19.3%，OR 0.70，95%CI 0.57～0.86），其中因 ACS、心力衰竭再住院率明顯降低（發生率分別為4.5%vs 10.6%、1.8%vs 4.6%，OR 分別為 0.73、0.9，95%CI分別為 0.55～0.91、0.49～1.01）；但該研究與前述研究在兩組患者死亡風險的結論有所不同，未發現接種疫苗組患者死亡風險明顯降低（2.7%vs 5.5%，OR 0.73，95%CI 0.50～1.03，P=0.156）。同時，該研究還提出雖然流感病毒類型在熱帶地區和溫帶地區有所不同，但感染后均可誘發ACS的發生，因此推斷，流感誘發ACS與流感病毒的類型并不明顯相關，只與是否感染有關。

1.1.3TIV對2型糖尿病患者心、腦血管疾病的保護性研究英國學者Vamos等[6]對2型糖尿病患者接種TIV后入院及死亡情況進行研究。該研究首次提出根據流感流行情況，將一個自然年劃分為4個季節，即前流感季（preinfluenza season，每年9月1日至流感季）、流感季（influenza season，每年流感流行季節）、后流感季（postinfluenza season，每年流感季到4月30日）、夏季（summer，每年5月1日-8月31日）。該研究對124 503名2型糖尿病患者進行了為期7年的隨訪研究（2003年4月-2009年10月），其終點事件定義為因急性心肌梗死、腦卒中、心衰發作、肺炎球菌及流感感染再入院及死亡。結果發現，與未接受疫苗接種組比較，疫苗接種組患者流感季因急性心肌梗死入院明顯減少（IRR 0.78，95%CI 0.65～0.93），前流感季及后流感季因腦卒中入院明顯減少（IRR 0.74，95%CI 0.65～0.85；IRR 0.73，95%CI 0.59～0.89），前流感季、流感季及后流感季因心衰入院明顯減少（IRR分別為 0.88、0.83、0.84，95%CI分別為 0.82～0.95、0.74～0.93、0.73～0.95），4個季節因肺炎球菌及流感感染入院明顯減少（IRR分別為 1.08、0.75、0.86、0.88，95%CI分別為 1.01～1.17、0.68～0.82、0.77～0.97、0.80～0.98），4 個季節患者死亡明顯減少（IRR分別為 0.77、0.50、0.58、0.66，95%CI分別為 0.72～0.88、0.45～0.54、0.52～0.69、0.61～0.72）。最終顯示 2 型糖尿病患者注射TIV可明顯降低因心、腦血管事件入院率及死亡風險。

1.2PPV及TIV聯合應用對老年患者心、腦血管疾病的保護性研究香港學者Hung等[7]對老年人群接種PPV及TIV后預防急性心肌梗死及缺血性卒中情況進行研究。該研究共納入36 636名老年患者，其中7 292人接種雙疫苗（PPV-TIV組），1 875人接種PPV（PPV組），2 076人接種TIV（TIV組），其余25 393人未接種任何疫苗。結果顯示，PPV-TIV組及TIV組患者死亡風險分別下降35%及22%；與未接種疫苗組患者比較，PPV-TIV組患者肺炎、缺血性卒中、缺血性心臟病、AMI、心力衰竭、CCU入院、ICU入院發生率分別下降43%、33%、35%、48%、19%、41%及55%（P均＜0.001）；與TIV 組患者比較，PPV-TIV組患者肺炎及AMI發生率分別下降24%及38%（P＜0.05）；與PPV組患者比較，PPV-TIV組患者肺炎及AMI發生率分別下降26%及33%（P＜0.05）。最終顯示PPV聯合TIV接種對老年患者心、腦血管疾病的保護作用更明顯。

1.3來自CAPAMIS（community-acquired pneumonia,acute myocardial infarction and stroke study）的不同聲音CAPAMIS是一項來自西班牙9個臨床中心27 000名老年人群的研究，該研究對PPV接種后的患者進行12及30個月隨訪，其終點事件包括社區獲得性肺炎（community-acquired pneumonia，CAP）、因心肌梗死或缺血性腦卒中入院及死亡。12個月后的結果顯示，與未接受疫苗接種患者比較，并未發現疫苗接種組患者心、腦血管事件發生率明顯降低；僅在30個月后的結果顯示，疫苗接種組老年患者發生細菌性肺炎、非細菌性肺炎及總肺炎發生率明顯降低（HR分別為0.38、0.52、0.49,95%CI分別為 0.9～1.68、0.29～0.92、0.29～0.84），該組患者因肺炎而發生死亡的風險也明顯降低（HR 0.75，95%CI 0.58～0.98）。該研究也是為數不多的PPV不能降低心、腦血管疾病風險的研究[8-10]。

2　PPV及TIV對心、腦血管疾病保護性作用的可能機制

諸多研究顯示，慢性炎癥可以觸發動脈硬化的發生與發展。近年來，大量的研究顯示，急性感染性疾病可啟動、加速甚至加劇炎癥反應，增加斑塊的不穩定性，進而造成斑塊破裂，導致心、腦血管事件的發生[11-12]。

PPV及TIV對心、腦血管保護作用的可能機制包括：（1）直接作用：動物實驗發現，接受TIV或PPV后機體內產生的抗體可直接作用于ox-LDL（氧化低密度脂蛋白），進而阻止泡沫細胞形成，降低斑塊形成、斑塊不穩定性，減少缺血性心臟病、腦卒中發生風險；（2）間接作用：降低肺炎的發生率，從而降低缺血性心臟病、腦卒中的危險因素，進而降低其發生率[13-15]。

3　展望

近年來，肺炎球菌及流感感染受到我國醫學專家重視，北京、上海、廣州等大城市對老年人群開展了PPV及TIV的免費接種以期降低肺炎及流感發病率[16-18]。但PPV及TIV是否能降低患者心、腦血管事件發生率及死亡風險存在較大爭議，僅有少數小樣本量的臨床回顧性研究證明其保護性作用，缺少大樣本量臨床隨機對照性研究及前瞻性研究；同時PPV及TIV能否降低卒中相關性肺炎仍缺乏臨床證據；目前PPV及TIV的直接及間接作用機制尚不明確，通過何種通路影響ox-LDL及具體的調節機制缺乏證據，需要更多的研究支持。

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