右美托咪定對行腫瘤細胞減滅術聯合術中腹腔熱灌注化療老年患者術后認知功能的影響

黃慶先，王 鵬

（南陽市第二人民醫院麻醉科，南陽473000）

腫瘤細胞減滅術聯合術中腹腔熱灌注化療（cytoreductivesurgeryandhyperthermicintraperitoneal chemotherapy,CRS-HIPEC)是治療腹膜表面惡性腫瘤的主要手術方式，但是CRS-HIPEC手術時間長，創傷大，術中常伴隨體液丟失，可引發機體嚴重炎癥反應，增加了術后認知功能障礙（POCD）發生的風險[1]。右美托咪定是特異性、高選擇性α2受體激動劑，現有研究證實其能減輕患者血清炎性反應[2]，發揮腦保護作用[3]，但是右美托咪定能否改善CRS-HIPEC患者術后認知功能還有待研究。本研究觀察右美托咪定對CRS-HIPEC手術老年患者術后認知功能的影響，為臨床提供參考。

1　資料與方法

1.1一般資料擇期行CRS-HIPEC手術患者40例，ASA分級Ⅱ或Ⅲ級，男22例，女18例，年齡65～80歲，受教育程度≥6年。納入標準：術前檢查未見肺轉移、肝轉移或明顯的腹膜后淋巴結轉移的腹膜癌患者。排除標準：有腦部外傷及腦血管意外史患者；有神經系統、精神疾病史患者；有精神類、鎮靜藥物服用史患者；術前簡易精神狀態評價量表（MMSE）評分小于24分患者；伴有嚴重視力、聽力缺陷和不能配合患者。采用隨機數字法將患者均分為兩組（n=20）：對照組（N組）和右美托咪定組（D組）。本研究經我院醫學倫理學委員會批準，所有患者均簽訂知情同意書。

1.2麻醉方法兩組患者未術前用藥。入室后連續監測NIBP、ECG、SPO2。局麻下左側橈動脈穿刺及右頸內靜脈穿刺置管。D組于麻醉誘導前泵注右美托咪定注射液負荷劑量0.5 μg/kg（10 min泵完），隨后改為維持劑量0.3 μg/(kg·h)泵注至手術結束。N組泵注等速度等容量的生理鹽水。麻醉誘導：咪達唑侖0.05 mg/kg、芬太尼 4～6 μg/kg、依托咪酯 0.2 mg/kg、阿曲庫銨0.5 mg/kg。氣管插管后機械通氣。通氣參數：VT8～10 mL/kg，RR10～15 次/min，維持 PETCO235～45 mmHg。麻醉維持：泵注丙泊酚[4～10 mg/(kg·h)]、瑞芬太尼[（0.05～0.3 μg/(kg·min）]，阿曲庫銨間斷靜推。術中維持BIS值在40～60，血壓變化不超過基礎血壓±20%。術中持續腹腔熱灌注化療1.5 h，化療方案藥物為順鉑120 mg+絲裂霉素30 mg。所有患者術后采用靜脈自控鎮痛（PCIA）：舒芬太尼100 μg+地佐辛0.3 mg/kg+托烷司瓊8 mg共100 mL，背景量2 mL/h，PCA1mL/次，鎖定時間 15min，維持術后 72 h內VAS評分≤3分。

1.3觀察指標于麻醉誘導前（T0)、腹腔熱灌注開始時（T1）、腹腔熱灌注結束時（T2）、手術結束時（T3）、術后24 h（T4）抽取頸內靜脈血樣，ELISA法測定血清 S-100β 蛋白、TNF-α 和 IL-6、IL-10的水平；術前 1 d及術后 3、5、7 d用簡易智力狀態量表（MMSE）對患者進行評分。MMSE量表問卷含30項問題共計30分，每項回答正確得1分，回答錯誤或不知道0分。MMSE評分由同一位有資質的麻醉科醫師于每日上午8：00-10:00完成。

1.4統計學分析采用SPSS11.0統計軟件處理。計量資料以±s表示，組間比較采用成組t檢驗，計數資料比較采用χ2檢驗。

2　結果

2.1兩組患者一般情況、手術時間、失血量等指標比較差異均無統計學意義（P＞0.05）（表 1）。

表1　兩組患者一般情況和手術各指標比較（±s）

表1　兩組患者一般情況和手術各指標比較（±s）

組別　性別構成（例，男/女）失血量/m L N 組　1 2/8　7 0±5　1 1/9　5 2 0±6 8　5 5 0±1 2 0 D 組　1 0/1 0　7 1±6　1 0/1 0　5 3 0±6 6　5 6 2±1 2 8年齡/歲A S A分級（例，Ⅱ/Ⅲ）手術時間/m i n

2.2與T0時相比，兩組患者 T1～4時TNF-α、IL-6、IL-10、S-100β蛋白明顯升高（P＜0.05）；與N 組比較，D 組 T1～4時 TNF-α、IL-6 明顯降低，IL-10 明顯升高（P＜0.05）（表 2）。

表2　兩組患者各時點血清炎性因子、S-100β蛋白的比較(n=20，±s）

表2　兩組患者各時點血清炎性因子、S-100β蛋白的比較(n=20，±s）

與 T0時比較，aP＜ 0.05；與 N 組比較，bP＜0.05

指標　組別　T 0　T 1　T 2　T 3　T 4 T N F-α/(n g/m L)　N 組　1.0 2±0.3 9　1.5 4±0.2 5 a　2.0 9±0.3 1 a　1.4 6±0.3 9 a　1.3 5±0.1 4 a D 組　1.0 3±0.4 1　1.3 8±0.3 4 ab　1.5 4±0.3 3 ab　1.1 2±0.1 4 ab　1.0 2±0.2 1 ab I L-6/(p g/m L)　N 組　5.0±0.6　7.4±0.8 a　1 0.4±0.7 a　1 0.0±0.6 a　8.5±0.5 a D 組　5.1±0.7　6.0±0.6 ab　9.3±0.8 ab　8.7±0.5 ab　7.0±0.4 ab I L-1 0/(p g/m L)　N 組　2 2.1±4.2　2 5.3±4.5 a　3 0.2±5.2 a　3 6.0±6.1 a　2 6.9±5.2 a D 組　2 1.9±4.5　2 9.1±5.2 1 ab　4 2.0±7.4 ab　4 6.3±6.9 ab　3 5.2±5.6 ab S-1 0 0 β 蛋白/(p g/m L)　N 組　6 2.2±6.1　7 0.3±5.0 a　7 8.7±5.0 a　7 9.6±7.6 a　7 9.0±7.0 a D 組　6 2.1±5.8　6 5.4±4.8 ab　7 2.1±6.0 ab　7 2.5±6.3 ab　7 0.0±6.3 ab

2.3兩組患者術后3 d、5 d MMSE評分較術前1 d明顯下降，且N組下降更為明顯（P＜0.05）（表3）。

表3　兩組患者術前術后MMSE評分比較(n=20，±s）

表3　兩組患者術前術后MMSE評分比較(n=20，±s）

與術前1d相比，aP＜0.05；與N組相比，bP＜0.05

組別　術前1 d　術后3 d　術后5 d　術后7 d N 組　2 8.2±0.3　2 2.2±1.1 a　2 4.0±0.8 a　2 6.7±0.6 D 組　2 8.3±0.4　2 5.3±0.6 ab　2 6.7±0.9 ab　2 7.0±0.5

3　討論

既往對右美托咪定的藥動學研究發現，采用1.0 μg/kg的負荷劑量（10 min)，10～15 min 起效，可有效降低手術應激，降低機體炎癥反應[4]。既往文獻多采用1.0 μg/kg的負荷劑量，但考慮到本研究對象為老年患者，為了避免右美托咪定劑量相關性低血壓和竇性心動過緩的發生，本研究于麻醉誘導前泵注右美托咪定負荷量0.5 μg/kg（10 min泵完），繼之以維持劑量0.3 μg/(kg·h)泵注至手術結束。

MMSE是臨床上評估術后認知功能的常用工具，該量表分別從時間定向力、地點定向力、即刻記憶、注意力及計算力、延遲記憶、語言、視空間等方面進行綜合評定，用于POCD的早期篩查和診斷[5]。S-100β蛋白是一種酸性鈣結合蛋白，主要由神經膠質細胞合成和分泌，與神經元及神經膠質細胞的生長、分化和活化密切相關。S-100β蛋白通常在血液中不能測到，只有當腦損傷時該蛋白才由胞液進入腦脊液和血液而被檢測到。S-100β蛋白通過調節小膠質細胞RAGE（晚期糖基化終產物受體）信號引起神經炎癥，臨床上常用以評估神經損傷情況并預測POCD的發生概率[6]。本研究結果表明，行CRSHIPEC手術老年患者術后認知功能明顯降低，血清S-100β蛋白明顯升高；與N組相比，誘導前給予負荷劑量并持續靜脈泵注右美托咪定后，血清S-100β蛋白明顯降低，MMSE評分明顯升高，提示右美托咪定可明顯改善行CRS-HIPEC手術老年患者術后認知功能。

TNF-α是全身炎癥反應最早產生的始動因子，IL-6可用來反映機體早期的損傷程度，IL-10為抑炎因子，用以反映機體的抗炎水平[7-8]。本研究結果表明，行CRS-HIPEC手術老年患者T1～4時TNF-α、IL-6、IL-10均明顯升高，誘發了嚴重的炎癥反應。外周炎癥介質一方面能夠增加血腦屏障的通透性從而進入中樞神經系統，另一方面又能夠激活中樞神經系統炎癥反應。目前的研究已經證實中樞系統炎癥反應對POCD發生起著重要作用[9]。其機制可能是中樞神經系統炎癥反應激活小神經膠質細胞并導致大量具有神經毒性的炎癥介質進一步釋放，引發神經元細胞凋亡，導致POCD?，F有研究已經證實右美托咪定具有顯著的抗炎作用[10]，但是其抗炎作用的機制尚不清楚。有學者通過動物實驗證實右美托咪定可降低小鼠海馬內炎癥反應而降低POCD的發生[11]。右美托咪定發揮抗炎作用的機制還包括:抑制交感神經興奮、激活膽堿能抗炎通路以及直接抑制巨噬細胞、單核細胞合成細胞因子等。本研究中D組通過靜脈泵注右美托咪定，患者血清促炎因子TNF-α、IL-6明顯降低，抗炎細胞因子IL-10明顯升高，提示右美托咪定可有效抑制CRS-HIPEC手術患者炎性反應。本研究結果也提示，右美托咪定可能通過抗炎作用而降低患者POCD的發生。

綜上所述，右美托咪定可一定程度上改善CRS-HIPEC手術老年患者術后認知功能。

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