血流動力學相關心腎綜合征的治療進展

孫桂江 綜 述，姜埃利 審 校

（天津醫科大學第二醫院腎臟病血液凈化科，天津 300211）

心腎綜合征（cardiorenalsyndrome，CRS）最早在1951年由Ledoux提出，主要指心臟衰竭導致腎臟損害的病變。2008年Ronco等提出了CRS的新定義，即心腎功能在病理生理上的紊亂，其中一個器官的急性或慢性病變可導致另一器官的急性或慢性病變。2010年改善全球腎臟病預后（KDIGO）和急性透析質量指導組（ADQI）發表專家共識，明確將CRS定義為心臟和腎臟其中一個器官的急性或慢性功能障礙可能導致另一器官的急性或慢性功能損害的臨床綜合征。通常，心腎綜合征是從低心排出量綜合征這個血流動力學角度來解釋，而事實上，心腎之間更復雜的雙向因果關系涉及生理、生化、結構和神經內分泌等一系列系統的異常[1-2]。本文通過明確新CRS分類內含的病理生理學概念，確定治療目標和策略，從而提出對于失代償性心力衰竭可能的治療靶點[3]。

1CRS分類

傳統觀點將CRS分為5個亞型[4]。I型指急性心功能不全，如急性失代償性心力衰竭（acute decompensated heart failure,ADHF)導致的急性腎損傷（acute kidney injury,AKI)；II型為慢性心功能不全導致的慢性腎功能不全；Ⅲ型指急性腎功能惡化導致的急性心功能不全；Ⅳ型為慢性腎臟病導致的心功能不全；V型指全身系統性疾?。ㄈ鐢⊙Y、糖尿病、系統性紅斑狼瘡、淀粉樣變、血管炎等）導致心腎功能同時異常。這種臨床分型主要從受損器官(心臟或腎臟)和發病時間而出發，但沒有考慮內在的病理生理學機制。因此，從臨床應用性角度來看，應該考慮建立一個更為實用的分類系統。最近由Hatamizadeh提出CRS的新分類系統在臨床評估中更強調病理生理因素，新系統CRS被分為7類：（1）血流動力學，（2）尿毒癥，（3）血管，（4）神經體液，（5）貧血和/或鐵代謝相關，（6）礦物質代謝相關，（7）蛋白熱能消耗相關的CRS。這一分類系統能更好地認識病因，從而提供了一個最佳的治療時機和方法。在血流動力學相關的CRS中，最初的治療策略應該關注血流動力學異常,包括容量超負荷的糾正和血管舒張，必要時可短期應用正性肌力藥物。除此之外，新的分類系統還可以識別其他潛在目標,如冠狀或腎動脈疾病（血管相關的CRS）和神經體液的幾條途徑包括腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS），抗利尿激素和交感神經系統（神經體液相關的CRS）[5]。最初神經體液的變化從生理角度是一個代償機制，但是達到一定程度，會促進惡性循環，損害機體。貧血是心衰患者重要的預測因子，鐵代謝紊亂在慢性腎病患者和（或）心衰（貧血和/或鐵代謝相關CRS）患者中也很常見[6]。事實上，補充鐵劑對于有癥狀的心力衰竭患者可以改善癥狀，減少其住院率，對于CKD患者療效更明顯[7]。對于終末期腎病患者，高磷血癥和高鈣血癥可誘導動脈中層鈣化和動脈僵硬度增加，顯著提高纖維母細胞生長因子23（FGF23），可能導致左心室肥大和增加心力衰竭的風險（礦物質代謝相關CRS）[8]。最后，慢性腎病和（或）心力衰竭患者多種營養和分解代謝的改變，可能導致蛋白質能量消耗，是發病率和死亡率的危險因素。

2 治療策略

2.1 正性肌力藥物 正性肌力藥物增加心臟收縮性，但對ADHF患者安全性較差，不推薦常規使用[9]。對于伴低心輸出量的失代償性心力衰竭患者，仍推薦短期應用正性肌力藥物，尤其靜脈輸注多巴酚丁胺；這種干預可以改善和維持伴有嚴重收縮功能障礙或癥狀性低血壓的ADHF患者的系統灌注和器官功能。

2.1.1 多巴胺 多巴胺是一種內源性中樞神經遞質，對α和β腎上腺素受體以及多巴胺受體的興奮程度呈明顯劑量依賴性。多巴胺5～10 μg/(kg·min)劑量范圍通過增加休克容積以及心率的變化從而增加心輸出量；在 5～10 μg/(kg·min)劑量范圍，還通過刺激腎臟多巴胺D1和D2受體增加腎血流量，促進尿鈉排泄。

先前的RCT研究建議低劑量多巴胺對于失代償性心力衰竭和伴射血分數下降的患者可增加利尿，保護腎臟。在DAD-HF試驗中，聯合低劑量使用呋喃苯胺酸（5 mg/h）和多巴胺[5μg/（kg·min）]，與大劑量使用呋喃苯胺酸（20 mg/h）相比較，治療8 h對利尿及減輕充血效應相同，但聯合治療對于腎功能惡化發生頻率更低[10]。此外，以基線血漿胱抑素C的變化和尿量的累計為主要終點進行評估，低劑量多巴胺治療顯示沒有明顯的腎臟保護作用[11]。

2.1.2 左西孟旦 左西孟旦，一種鈣增敏劑，同時具有正性肌力和血管舒張作用。一些臨床試驗及Meta分析已經報道其對于ADHF患者的臨床療效，包括改善心臟功能，快速緩解癥狀，減少住院時間，提高的生存治療[12-13]。它還與其他正性肌力藥物一樣增加腎血流量和腎小球濾過率[14]。與多巴酚丁胺相比，左西孟旦可以更快速的改善血流動力學性能和降低B型利鈉肽，雖然一些試驗還顯示其生存獲益，但在最近的大型跨國試驗中未得到證實。然而，左西孟旦可能比多巴酚丁胺治療ADHF之前即有病史或已經使用β受體阻滯劑的ADHF患者更有益[15]。其副作用包括低血壓和心律失常，可能會增加低收縮壓患者的死亡率。

2．2 袢利尿劑 袢利尿劑在亨利氏環髓袢升支粗段通過抑制頂端Na+-k+-2 cl-共轉運體減少鈉和氯重吸收，導致高達20%～25%的過濾后的鈉在最大劑量的排泄。鑒于這些藥物可以增加中心靜脈壓和腹內壓[16]，而對于伴有血流動力學相關的CRS的ADHF患者糾正容量負荷尤為重要，因此它們已經成為ADHF的一線治療藥物。

2.2.1 間斷靜注 呋塞米是最常用的短效袢利尿劑，促進尿鈉排泄超過6 h。然而在正常受試者,其尿鈉排泄量下降至非常低的水平。鈉的排泄減少是由于血容量不足，從而激活RAAS和交感神經系統。對于ADHF患者低頻率靜脈注射大劑量袢利尿劑，由于脈沖式利尿劑的作用超過血漿的再充盈，從而減少凈鈉排泄，可能導致一過性容量不足和低血壓。此外，呋塞米作為袢利尿劑，通過調節Na+-k+-2 cl-轉運復合體從腎小管管腔側發揮作用，因此可能需要更高的累積劑量超過腎小球對腔內呋塞米濾過的閾值。

2.2.2 持續給藥 連續靜脈應用袢利尿劑，是單次快速靜脈注射的一種替代治療，隨著時間的推移，可能引起更大的和更持續的利尿，允許去除更多穩態液體。此外，高劑量的袢利尿劑副作用之一是聽力損失或耳鳴，連續給藥比單次快速靜脈注射發生副作用概率要低。

利尿劑優化策略評估（Diuretic optimization strategy evaluation,DOSE）試驗同時評估ADHF患者連續性（與每12 h彈丸注射相比）和大劑量（與低劑量對比）使用呋塞米的治療效果[17]。大劑量被定義為相當于各自以前病人口服劑量的2.5倍，但允許48 h進行劑量調整。與連續性靜脈給藥相比，彈丸注射（單次快速給藥）方案在72 h治療中需要更高的呋塞米總劑量，才能導致相似的利尿作用和臨床結果。最近還有兩項關于持續性輸注和彈丸注射呋塞米療效比較的小型RCT研究，其中一項研究顯示：持續輸注可以誘導更強的利尿，但腎功能隨之會發生惡化，并有較高的再住院率和低于6個月的生存率[18]。

2.3 通過腎替代治療清除液體

2.3.1 超濾 超濾被用在由于急性失代償性心力衰竭及腎臟損傷導致利尿劑抵抗容量超負荷的患者身上。與利尿劑藥物治療相比，血漿穿過半透膜，利用對流(通過血液濾過)或彌散(通過透析反向滲透)將可調等滲液體清除，從而維持電解質水平。

有RCT研究提示，ADHF患者均表現出輕度腎臟功能障礙（基線平均血肌酐水平：1.5～2.0 mg/dL）。比較“正常”或“標準”療法,液體清除量較大，其超濾達到500 mL/h，在治療48 h時患者心衰癥狀及呼吸困難明顯改善，減少了心衰患者的再住院率，組間血清肌酐水平無顯著性差異。相比之下，在CARRESS-HF研究中，比較持續性充血和腎功能惡化的患者進行緩慢的連續超濾和階梯性藥物治療，在液體和體質量下降方面兩組之間相似，96 h超濾組經歷了一個更高的血清肌酐水平和更多不良事件[19]。與之相反，充血性心力衰竭連續超濾（Cuore）試驗表明，將接受超濾作為一線治療而不是作為搶救治療的患者，1年內出現腎功能惡化程度較輕，再住院率更低，與接受標準治療的患者相比出院后體質量下降程度相似[20]。

由于不良事件和RAAS激活的風險[21]，現有的證據似乎并不支持ADHF或CRS患者實施機械性液體清除方案，而是準確估計預期尿量及相應的藥物治療。與2013 ACCF/AHA心力衰竭指南聲明一致[9]。

2.3.2 透析 KDIGO臨床實踐指南規定在AKI進展期，應開始透析來治療或預防危及生命的尿毒癥癥狀、高鉀血癥和嚴重的代謝性酸中毒以及液體超負荷。更廣泛的臨床背景不是考慮單一的尿素和肌酐值，而應在決策中考慮存在的透析條件改變和實驗檢查的趨勢。

最初應用腹膜透析是為了能夠緩慢的清除液體，但是到目前為止沒有確切數據顯示腹膜透析或血液透析（HD）可以增加伴AKI危重患者整體或遠期生存率。最近的一項系統回顧闡述了連續性腎替代治療與急性腎損傷存活患者進展至終末期腎臟疾病的比例降低有很大關聯[22]。因為連續性治療可以更緩慢清除溶質及液體，減少治療期間全身性低血壓的風險，導致體液更均勻分布[23]，所以RRT用于血流動力學不穩定的患者例如急性失代償性心力衰竭患者治療，可能產生更好的臨床結果。一項回顧性研究觀察急性腎損傷的危重患者最初腎替代治療后存活3個月時，發現接受連續性治療者其進展至終末期腎臟疾病的風險比間歇性血液透析更低[24]。此外，連續性治療與進展至終末期腎臟疾病風險較低的關聯在合并心衰發生前是明顯的，但對于合并心衰后無明顯相關。

長期間歇性血液透析，通常被稱為持續的低效率的透析，是急性腎損傷患者可供選擇的另一種模式。一項在外科重癥監護室進行的RCT研究顯示，長期間歇性血液透析治療急性腎損傷患者，與連續血液濾過治療相比，血流動力學穩定性和3月死亡率相似，但所需醫療費用更低和護理時間更短[25]。

2.4 限制鹽和液體攝入 心力衰竭患者神經體液的變化限制鈉和水的排泄。抗利尿激素直接增強集合管中水的重吸收，而血管緊張素Ⅱ和去甲腎上腺素增加近端小管鈉和水的重吸收從而減少鈉運輸到遠端小管。血管緊張素II水平的增加也刺激口渴，導致水的攝入量增加。因此，限鈉與液體限制同時進行有助于利尿劑更好的容量管理，液體的限制也抵消了低鈉血癥，而低鈉血癥在重癥心衰是比較常見的，且與預后差[26]相關。

2.5 潛在的治療策略

2.5.1 血管加壓素受體2拮抗劑 托伐普坦（Tolvaptan），一種選擇性血管加壓素受體2拮抗劑，通過結合到遠端腎單位的加壓素受體2，促進尿自由水的排泄（排水）且不影響尿中電解質排泄。可以升高血漿中鈉離子濃度，增強腎臟處理水的能力。應用托伐普坦后，可減輕體質量和水腫，增加心力衰竭患者的血清鈉濃度，無惡化的生命體征或腎功能損傷。

2.5.2 奈西立肽 奈西立肽是ADHF管理組批準應用的重組B型利鈉肽。推薦劑量是2 μg/kg彈丸注射，之后是以0.010 μg/（kg·min）的劑量持續性輸入。在ASCEND-HF試驗中，ADHF患者在標準護理下，使用正常劑量的奈西立肽，主訴呼吸困難輕微改善，但既不增加也不減少心衰患者的死亡或再住院發生率[27]。奈西立肽可增加低血壓的發生率，但不會導致腎功能惡化或尿量增加[28]。與此同時,上文提及的ROSE試驗表明，低劑量的奈西立肽輔以標準利尿劑治療，沒有減輕急性失代償性心力衰竭患者充血和腎功能不全患者腎功能的改善,但在射血分數較低或低收縮壓的患者中出現尿量增長和血清胱抑素C水平降低的趨勢[11]。因此，低劑量奈西立肽可能用于治療伴有射血分數降低的急性失代償性心力衰竭患者。

2.5.3 血管緊張素-腦啡肽酶抑制劑 腦啡肽酶是一種可以導致內源性血管活性肽降解的酶，而上述肽可抵消神經激素激活導致的血管收縮、鈉潴留和不當的重構[29]。腦啡肽酶抑制劑是一種延緩心血管疾病和腎臟疾病的發展或進展潛在的藥物。然而，一項關于血管緊張素轉換酶和腦啡肽酶抑制劑的研究顯示其有較高的嚴重的血管性水腫。為了將這種不良影響的風險降至最低，LCZ696以腦啡肽酶抑制劑的前藥（sacubitril）與血管緊張素受體阻斷劑（纈沙坦）二者的復合物形式研發出來。

關于ARNI及ACEI的前瞻性對照研究（PARADIGM-HF實驗第三階段雙盲隨機對照試驗）：納入8 436名射血分數減少的慢性心力衰竭患者，在心衰標準治療基礎上，比較LCZ696與ACEI依那普利的有效性及安全性，并確定對于全球死亡率及發病率的影響[30]。此項試驗由于心衰患者住院率、心血管事件死亡及全因死亡（風險比0.8，P＜0.001）具有絕對優勢，平均隨訪27個月后提前終止。LCZ696與依那普利相比，增加了癥狀性低血壓（14.0%vs.9.2%）及輕度血管性水腫（0.5%vs.0.2%），但是減少了進展至腎功能障礙（定義為血肌酐≥2.5 mg/dL）的風險（3.3%vs.4.5%）。這些結果與亞組交叉分析結果一致，為LCZ696作為慢性心衰治療的新基石提供了令人信服的有利證據。

3 展望

目前對于急性失代償性心力衰竭及腎功能障礙患者使用正性肌力藥物、利尿劑及腎替代治療以及限鹽限制液體攝入的特定治療策略尚沒有足夠證據支持。然而現有的證據似乎支持2013 ACCF/AHA心臟衰竭和管理指南突出個體化治療的重要性。由Hatamizadeh等提出的CRS的新分類系統將有助于確定治療目標，可以更好的認識病因，從而提供一個系統治療最佳時機和方法。