妊娠期糖尿病與妊娠期甲狀腺疾病關系的研究進展

劉 欣，王淑萍，呂 娜，綦才輝，王振競

妊娠期糖尿病（GDM）是指妊娠期發生的糖代謝異常，妊娠期由于多種激素的影響易產生胰島素抵抗，胰島素分泌絕對或相對不足而導致血糖升高。GDM會使孕婦和胎兒產生嚴重并發癥，影響妊娠結局［1］。與此同時，妊娠期甲狀腺疾病的發病率逐年升高，妊娠期甲狀腺功能減退可導致自然流產、早產、胎盤早剝、子癇、死胎等，并可導致后代發生先天性甲狀腺功能減退（CH）、低體質量新生兒、智力低下等［1-2］。近年來這兩種疾病逐漸被重視，相關研究發現，胰島素抵抗、炎性因子、甲狀腺相關抗體與兩者的發病相關，GDM患者的胰島素抵抗程度、炎性因子表達均升高，且存在甲狀腺自身抗體時，其胰島素抵抗更明顯［3-6］。關于二者的關系目前尚存在爭議，本文旨在通過探討二者的發病機制，明確其是否存在關聯。

1 GDM

GDM是孕婦和圍產兒在妊娠期和分娩時發生不良妊娠結局的高危因素，可引起流產、早產、巨大兒、新生兒低血糖、高膽紅素血癥、呼吸窘迫綜合征及先兆子癇等［7］。在發達國家，GDM的患病率從1.7%上升到11.6%［8］。在亞洲國家，近年來GDM的發病率呈上升趨勢，因患病率和篩選標準不同，其發病率為1%～20%［9］。GDM被認為是2型糖尿病的風險因素，根據KIM等［10］的系統回顧分析，在對GDM長達10年的孕后隨訪中，高達60%的患者發展成為2型糖尿病。且有研究表明，GDM患者日后發展為慢性高血壓、血管疾病的風險增加［11-12］。因此，GDM將成為一個重要的全球公共衛生問題。GDM的發病機制目前尚不完全明確，某些家族遺傳基因、胰島素抵抗、慢性炎性反應、脂肪細胞因子等與其發生、發展密切相關［13］。

2 妊娠期甲狀腺疾病

甲狀腺疾病是妊娠期較常見的內分泌疾病，育齡婦女的CH、亞臨床甲狀腺功能減退（SCH）的患病率分別為0.77%、5.32%［14］。國外相關研究顯示，在妊娠過程中CH發病率為0.3%～0.5%，SCH發病率為2%～3%，甲狀腺功能亢進的發病率為0.1%～0.4%［1］。甲狀腺功能減退可以影響全身多個系統功能異常，嚴重危害母嬰健康，可導致多種不良妊娠結局，如自然流產、早產、胎盤早剝、子癇、死胎等，并可導致后代出現CH、低體質量新生兒、智力低下等嚴重后果。

3 GDM與妊娠期甲狀腺疾病

GDM和妊娠期甲狀腺功能減退均可造成不良妊娠結局，并對孕婦及胎兒遠期健康造成一定的影響。近年來，關于GDM與妊娠期甲狀腺疾病相關性的研究逐漸增多，GUDOVIC等［15］研究發現，隨著促甲狀腺激素（TSH）升高，GDM發病率亦升高。王巧敏等［16］研究發現，合并甲狀腺功能減退的GDM組孕婦的胰島素抵抗程度高于單純GDM組孕婦，胰島素敏感性低于單純GDM組孕婦，且游離甲狀腺素（FT4）越低，胰島素抵抗越嚴重，胰島素敏感性越差。

3.1 遺傳基因 遺傳基因包括人類白細胞抗原（HLA）-Ⅱ基因、胰島素抵抗相關基因、葡萄糖代謝異常基因（葡萄糖激酶基因）、胰島β細胞功能缺陷相關基因等［17］。除此之外，相關研究發現，與GDM有關的8個基因包括TCF7L2、GCK、KCNJ11、KCNQ1、CDKAL1、IGF2BP2、MTNR1B 和 IRS1［18-19］，以上基因與2型糖尿病的發生風險相關［20-22］。且 GCK、KCNJ11、KCNQ1、CDKAL1、IGF2BP2、MTNR1B、TCF7L2編碼蛋白對胰島β細胞的功能或發育非常重要［21-29］。MTNR1A和MTNR1B是褪黑素受體的2個亞型。MTNR1A的遺傳變異與腫瘤形成、冠狀動脈疾病等有關，而MTNR1B的單核苷酸多態性（SNPs）與葡萄糖耐受不良、心血管疾病、系統性紅斑狼瘡、類風濕關節炎有關［30］。在MTNR1B的SNPs位點中，rsl0830963和rsl0830962是與葡萄糖代謝和胰島β細胞功能密切相關的兩個主要的功能性多態位點［31］。rs2119882是MTNRlA基因主要的功能性多態位點［32］。研究表明，MTNR1A的遺傳變異可能與Graves 病易感性和抗甲狀腺過氧化物酶抗體（A-TPO）滴度的多樣性有關［30］。此外，LI等［33］研究發現，在漢族女性中，MTNR1A和MTNR1B基因中的rs2119882和rs10830963變體分別與GDM相關，表明GDM和自身免疫性甲狀腺疾病相關。

3.2 胰島素抵抗 妊娠期會發生各種代謝的變化。在妊娠早期，孕婦脂肪儲存，胰島素分泌增加，而胰島素敏感性保持不變或降低，且胰島素抵抗和促進脂肪變性在妊娠晚期發生。妊娠期，由于餐后血糖的不斷升高和妊娠晚期胰島素應答的減少，胰島素介導的降糖能力減少了50%，而胰島素需分泌至原來水平的200%～250%來維持孕婦的血糖水平，這種狀態在GDM患者中變得更加明顯［34］。如果胰島素抵抗程度明顯升高，將會對胎兒造成諸多不利影響，如引發低血糖反應、巨大兒、呼吸窘迫綜合征等，嚴重時可導致胎兒宮內窒息、死亡或者圍生期死亡［35-36］。孕婦若合并甲狀腺功能減退，會加重其胰島素抵抗、降低其胰島素敏感性，且FT4越低胰島素抵抗越嚴重，胰島素敏感性越低。LAMBADIARI等［37］研究發現，在甲狀腺功能減退患者中，胰島素刺激的葡萄糖轉運載體的利用率降低，此現象可以解釋甲狀腺疾病患者中胰島素抵抗的存在。甲狀腺素（T4）可調節脂肪組織分泌與胰島素抵抗相關的脂肪因子，因此T4減少時會影響外周組織對胰島素的利用［38-39］。流行病學資料顯示在2型糖尿病發展的早期，甲狀腺激素與胰島素抵抗呈正相關，TSH與胰島素抵抗在女性多囊卵巢綜合征（PCOS）的關系也可能被視為間接確鑿的證據［38，40］。

3.3 炎性因子 炎性因子包括腫瘤壞死因子（TNF）-α、C反應蛋白（CRP）、白介素（IL）-6等。研究發現，GDM組血清TNF-α明顯高于妊娠期對照組，且各組血清TNF-α與胰島素抵抗指數及胰島素敏感指數有明顯相關性［11］。GAO等［4］研究結果顯示，GDM患者血清中TNF-α、瘦素最高。QIU等［41］研究發現，妊娠早期CRP升高的孕婦發展為GDM的風險是低水平CRP者的3.5倍，進一步研究發現，血清CRP每升高1 mg /L孕婦發展為GDM的風險就會增加20%。自身免疫性甲狀腺疾病與炎性因子也存在相關性，有研究表明，SCH組和CH組大鼠脂肪組織TNF-α、IL-6及其mRNA表達高于正常對照組，CH組大鼠脂肪組織中TNF-α、IL-6及其mRNA表達高于SCH組，而且TSH能促進大鼠脂肪組織TNF-α、IL-6表達［42］。

3.4 脂肪細胞因子 脂肪細胞因子在GDM的發生、發展過程中也發揮了重要作用，其與炎性因子共同作用介導胰島素抵抗的發生。脂肪因子包括瘦素、脂聯素、視黃醇結合蛋白-4（RBP-4）、內脂素等。許多研究已經關注脂聯素和瘦素等脂肪細胞因子，其由脂肪細胞分泌（如抵抗素），也可以通過脂肪組織的基質細胞分泌，與胰島素抵抗的調節有關；此外，脂聯素、瘦素和抵抗素在子宮內的環境中產生（如胎盤）［34］。研究發現，GDM患者中血清瘦素、TNF-α、CRP明顯高于正常孕婦，并與胰島素抵抗呈正相關［43］。OH等［44］研究發現，在妊娠24～28周的孕婦中，脂聯素降低，瘦素升高。IGT和GDM孕婦與正常糖耐量人群相比，抵抗素明顯升高，證實抵抗素升高是妊娠期糖耐量異常的預測因子。于健等［45］研究證實瘦素可能是影響GDM患者胰島素抵抗的獨立危險因素。瘦素被認為是脂肪-胰島素軸調節機制中的中介激素，血清中的胰島素能刺激瘦素的分泌，瘦素也會抑制胰島β細胞合成和分泌胰島素。當存在胰島素抵抗時，高水平的胰島素刺激脂肪細胞分泌更多的瘦素，因瘦素受體的缺乏，導致病理狀態的瘦素不能產生相應的生物活性，出現瘦素抵抗。因此，在GDM患者中，會出現高胰島素、高瘦素的代謝紊亂。謝洪［5］研究發現，瘦素在妊娠早期即開始發生變化，GDM組患者的瘦素明顯高于非GDM組，產后42 d的隨訪中，GDM組患者的瘦素高于非GDM組。甲狀腺疾病與之也有相關性，SCH組及CH組大鼠中脂肪組織瘦素及其mRNA表達高于正常對照組，而脂聯素及其mRNA表達低于正常對照組；CH組大鼠中脂肪組織瘦素及其mRNA表達高于SCH組，而脂聯素及其mRNA表達低于SCH組；提示TSH能促進大鼠脂肪組織瘦素表達，抑制脂聯素表達［44］。豐雪等［46］研究同樣發現，在甲狀腺功能減退患者中，瘦素和內脂素的表達明顯高于正常對照組。上述研究結果說明GDM與甲狀腺疾病存在相關性。

3.5 甲狀腺自身抗體與GDM 近年來，許多流行病學研究調查甲狀腺自身抗體之間的聯系，包括甲狀腺過氧化物酶抗體（Anti-TPO）和甲狀腺球蛋白抗體（Anti-TG），以及其與GDM發生風險的相關性［47-51］。但目前對自身免疫性甲狀腺疾病與GDM兩者的關系存在爭議。一項薈萃分析表明，在SCH孕婦中，GDM的發病率要高于甲狀腺功能正常的孕婦［52］。甲狀腺自身抗體的存在會增加炎性因子，誘發胰島素抵抗，而胰島素抵抗的加重可能與GDM的發生相關。KARAKOSTA等［53］發現，妊娠初期甲狀腺功能異常和甲狀腺自身抗體將增加GDM的風險和不良妊娠結局，且妊娠早期TSH較高或甲狀腺自身抗體陽性的婦女，其GDM的發生率將增加4倍。最近中華醫學會內分泌學分會完成的《中國十城市甲狀腺疾病和碘營養狀況調查》顯示，育齡婦女的A-TPO陽性率為12.96%。我國妊娠前半期婦女篩查A-TPO陽性率為8.6%［16］。在遼寧省的沈陽市和大連市進行流行病調查發現，孕婦A-TPO陽性率為8.7%，甲狀腺免疫球蛋白抗體（A-TG）陽性率為12.0%［54］。BITTERMAN等［6］發現，存在胰島素抵抗的患者中，甲狀腺自身抗體的發生率明顯升高，如GDM。

3.6 SCH與GDM SCH被報道與GDM有關［55］，而GDM患者SCH的患病率明顯升高［56］。事實上，SCH可能被視為一種胰島素抵抗狀態，因其會導致較高的血糖和胰島素。一項薈萃分析表明，SCH患者發生GDM的風險增加，且甲狀腺功能減退的孕婦胰島素抵抗進一步加重，更增加了GDM的風險；在該研究中，與甲狀腺功能正常的女性相比，甲狀腺功能減退女性患GDM的風險明顯升高，同時也發現，患有SCH的女性患GDM的風險升高［57］。此外，SCH患者多數為A-TPO陽性，存在自身免疫功能異常，會增加胰島素抵抗［58-59］。國內研究顯示SCH組口服葡萄糖耐量試驗（OGTT）2 h血糖明顯高于甲狀腺功能正常組［60］。李天惠［61］研究發現，行75 g OGTT時，甲狀腺功能減退妊娠組0、1、2 h血糖顯著高于正常妊娠組及非孕對照組；正常妊娠組與非孕對照組0、1 h血糖間有明顯差異。此外，SCH患者空腹胰島素水平增加，在應用左甲狀腺素鈉治療后其水平逐漸恢復至參考范圍。因此認為SCH患者胰島素抵抗的發生影響正常胰島素水平，進而導致GDM的發生。具體來說，假設正常基線人群中GDM的發生率為5%，那么SCH患者較甲狀腺功能正常患者GDM的發生風險增加50%；SCH女性發生GDM的另一種可能是，促甲狀腺釋放激素在胰島素β細胞及甲狀腺自身免疫中的信號通路受到了影響［54］。

4 小結

綜上所述，胰島素抵抗是GDM的發病基礎，也是甲狀腺自身抗體引起GDM的重要發病機制，妊娠早期甲狀腺功能異常和甲狀腺自身抗體陽性將增加GDM的風險和不良妊娠結局，且妊娠早期TSH水平較高或甲狀腺自身抗體陽性的孕婦GDM的發生率將會增加。由于甲狀腺激素與胰島素的相互作用，甲狀腺功能異常患者可能極易并發糖代謝異常。應進一步觀察兩者關系，從而明確在妊娠早期即應加強孕婦甲狀腺功能及甲狀腺自身抗體的檢查，及時給予甲狀腺激素補充治療，減少不良妊娠結局。

本文價值及局限性：本文歸納總結了國內外的大量文獻，剖析了妊娠期糖尿病與妊娠期甲狀腺疾病的關系，對妊娠期甲狀腺疾病的治療有重要的指導意義。但本文尚有一定的局限性：（1）因目前該兩種疾病的相關性存在爭議，還需更多的研究數據進一步驗證；（2）對于妊娠期甲狀腺疾病婦女藥物干預后的效果，還需增加樣本隨訪觀察。

作者貢獻：劉欣進行文章的構思與設計、文章的可行性分析及撰寫論文；王振競進行文獻/資料收集、整理；劉欣、呂娜進行論文的修訂；綦才輝進行論文的英文修訂；王淑萍負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責、監督管理。

本文無利益沖突。