大劑量甲潑尼龍沖擊治療結(jié)節(jié)性硬化癥合并嬰兒痙攣癥的早期療效研究

陳 豪，潘陽瓊，張曉莉，杜開先，賈天明，李小麗

本研究?jī)r(jià)值：結(jié)節(jié)性硬化癥（TSC）發(fā)病率為1/6 000，嬰兒痙攣癥（IS）是TSC患兒常伴隨的癲癇綜合征，因其難治性，既往稱為“災(zāi)難性癲癇”，因此早期診斷與治療尤為重要。本研究應(yīng)用大劑量甲潑尼龍沖擊治療的方案治療TSC合并IS患兒，結(jié)果顯示，大劑量甲潑尼龍沖擊治療TSC合并IS的近期效果肯定，不良反應(yīng)少而輕，安全性高，且方案簡(jiǎn)單易行，藥源充足，價(jià)格便宜。在目前國(guó)內(nèi)氨己烯酸未上市、促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）藥源短缺的背景下，大劑量甲潑尼龍沖擊治療可以作為TSC合并IS的一種有效治療方案，具有臨床推廣與應(yīng)用的價(jià)值。

結(jié)節(jié)性硬化癥（TSC）是一種神經(jīng)皮膚綜合征，為常染色體顯性遺傳病，可以影響大腦、皮膚、眼睛、腎臟、心臟、肺等，其致病基因TSC1、TSC2是分別位于常染色體9q34、16p13.3的抑癌基因，全世界約有200萬人患有TSC，其發(fā)病率為1/6 000［1］。嬰兒痙攣癥（IS）是TSC患兒常伴隨的癲癇綜合征，以痙攣發(fā)作為主要表現(xiàn)，伴有認(rèn)知發(fā)育遲滯，在TSC患兒中IS的發(fā)病率很高［2］。近年來鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院采用大劑量甲潑尼龍沖擊治療TSC合并IS患兒，取得較好療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院2009年7月—2017年7月應(yīng)用大劑量甲潑尼龍沖擊治療的TSC合并IS患兒47例。其中男30例，女17例；年齡1～30個(gè)月，平均年齡（10.5±5.6）個(gè)月；起病年齡1～26個(gè)月，平均起病年齡（5.4±4.8）個(gè)月；病程0.5～22.0個(gè)月，平均病程（3.7±5.8）個(gè)月；病程≤2個(gè)月18例，病程＞2個(gè)月29例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合2012年國(guó)際TSC共識(shí)會(huì)議上提出的TSC診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］；（2）有典型IS臨床表現(xiàn)及成串痙攣發(fā)作；（3）腦電圖示痙攣發(fā)作間期高度失律。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）治療前未行腦電圖檢查；（2）患有其他嚴(yán)重疾病，影響該治療效果或安全性評(píng)估；（3）患兒臨床表現(xiàn)和/或腦電圖顯示癲癇為復(fù)雜部分性發(fā)作或其他發(fā)作類型。根據(jù)患兒治療方法，將其分為首選甲潑尼龍組（27例，為初治患兒，首選大劑量甲潑尼龍沖擊治療）和非首選甲潑尼龍組（20例，為應(yīng)用其他抗癲癇藥物治療失敗后選擇大劑量甲潑尼龍沖擊治療，其他抗癲癇藥物均達(dá)到目標(biāo)劑量2周以上）。

1.2 治療方法 47例患兒治療前均行血常規(guī)、紅細(xì)胞沉降率檢測(cè)及肝腎功能、胸部X線（排除結(jié)核等禁忌證）、顱腦CT和/或MRI、動(dòng)態(tài)腦電圖或視頻腦電圖檢查，部分患兒給予TSC基因檢查和尿有機(jī)酸分析等相關(guān)檢查。首選甲潑尼龍組靜脈應(yīng)用甲潑尼龍20 mg·kg-1·d-1，連續(xù)應(yīng)用5 d，后改為口服潑尼松片 1～2 mg·kg-1·d-1，上午 6：00～9：00 空腹服用，2周后開始減量，總療程8～12周；大劑量甲潑尼龍沖擊治療的同時(shí)加用西咪替丁預(yù)防應(yīng)激性潰瘍，整個(gè)激素應(yīng)用期間給予口服葡萄糖酸鈣、枸櫞酸鉀顆粒、維生素AD滴劑預(yù)防激素不良反應(yīng)；治療開始2周后給予1種或2種抗癲癇藥物作為維持治療。非首選甲潑尼龍組在原有治療不變的基礎(chǔ)上加用甲潑尼龍，劑量和方法同首選甲潑尼龍組。治療前告知患者及其家屬可能的不良反應(yīng)，患者均簽署知情同意書。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 痙攣控制時(shí)間及前5 d痙攣控制者的比例 觀察兩組患兒痙攣控制時(shí)間及前5 d痙攣控制者的比例。

1.3.2 臨床療效 臨床療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：（1）無效：痙攣發(fā)作頻率減少＜50%或發(fā)作頻率增加；（2）有效：痙攣發(fā)作頻率減少≥50%；（3）完全控制：治療后無痙攣發(fā)作?？傆行?（完全控制例數(shù)+有效例數(shù)）/患者總例數(shù)×100%。記錄兩組患者治療1、2周時(shí)臨床療效。

1.3.3 腦電圖轉(zhuǎn)歸療效 腦電圖轉(zhuǎn)歸療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)［4］：（1）無效：腦電圖的高度失律未消失，波形沒有明顯改變；（2）有效：腦電圖的一些高度失律消失，但仍有局部出現(xiàn)高波幅或者慢波；（3）完全控制：腦電圖的高度失律消失，且背景活動(dòng)趨于正常?？傆行?（完全控制例數(shù)+有效例數(shù)）/患者總例數(shù)×100%。記錄兩組患者治療2周時(shí)腦電圖轉(zhuǎn)歸療效。

1.3.4 病程與臨床療效的關(guān)系 記錄病程≤2個(gè)月患兒與病程＞2個(gè)月患兒治療2周時(shí)的臨床療效，并分析病程與臨床療效的關(guān)系。

1.3.5 不良反應(yīng) 觀察不良反應(yīng)情況，包括異常臨床表現(xiàn)及電解質(zhì)的代謝異常、血壓及血糖紊亂等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以（s）表示；計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒痙攣控制時(shí)間及前5 d痙攣控制者的比例 首選甲潑尼龍組中18例患兒痙攣被控制，痙攣控制時(shí)間均為治療1周內(nèi)，具體分別為治療的第3天6例，第4天5例，第5天1例，第6天4例，第7天2例，前5 d痙攣控制者占66.7%（12/18）；非首選甲潑尼龍組中7例患兒痙攣被控制，痙攣控制時(shí)間均為治療1周內(nèi)，具體分別為治療的第3天1例，第4天3例，第6天2例，第7天1例，前5 d痙攣控制者占57.1%（4/7）。

2.2 臨床療效 治療1周時(shí)，非首選甲潑尼龍組臨床療效完全控制7例，有效4例，無效9例，總有效率為55.0%（11/20），完全控制率為35.0%（7/20）；首選甲潑尼龍組臨床療效完全控制18例，有效5例，無效4例，總有效率為85.2%（23/27），完全控制率為66.7%（18/27）。首選甲潑尼龍組治療1周時(shí)臨床療效總有效率、完全控制率大于非首選甲潑尼龍組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.232，P=0.022；χ2=4.627，P=0.031）。

治療2周時(shí)，非首選甲潑尼龍組臨床療效完全控制7例，有效6例，無效7例，總有效率為65.0%（13/20），完全控制率為35.0%（7/20）；首選甲潑尼龍組臨床療效完全控制18例，有效6例，無效3例，總有效率為88.9%（24/27），完全控制率為66.7%（18/27）。首選甲潑尼龍組治療2周時(shí)臨床療效總有效率、完全控制率大于非首選甲潑尼龍組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=3.915，P=0.048；χ2=4.627，P=0.032）。

2.3 腦電圖轉(zhuǎn)歸療效 非首選甲潑尼龍組腦電圖轉(zhuǎn)歸療效完全控制5例，有效7例，無效8例，總有效率為60.0%（12/20），完全控制率為25.0%（5/20）；首選甲潑尼龍組腦電圖轉(zhuǎn)歸療效完全控制16例，有效6例，無效5例，總有效率為81.5%（22/27），完全控制率為59.2%（16/27）。兩組腦電圖轉(zhuǎn)歸療效總有效率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=2.650，P=0.104）；首選甲潑尼龍組腦電圖轉(zhuǎn)歸療效完全控制率大于非首選甲潑尼龍組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.456，P=0.020）。

2.4 病程與臨床療效的關(guān)系 治療2周時(shí)，病程≤2個(gè)月患兒臨床療效完全控制10例，有效7例，無效1例，總有效率為94.4%（17/18）；病程＞2個(gè)月患兒臨床療效完全控制9例，有效9例，無效11例，總有效率為62.1%（18/29）。治療2周時(shí)病程≤2個(gè)月患兒臨床療效總有效率大于病程＞2個(gè)月患兒，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.123，P=0.013）。

2.5 不良反應(yīng) 大劑量甲潑尼龍沖擊治療過程中，4例患兒出現(xiàn)煩躁哭鬧，2例患兒出現(xiàn)惡心、嘔吐，經(jīng)對(duì)癥治療后，逐漸緩解，整個(gè)治療期間給予葡萄糖酸鈣口服液、維生素AD滴劑、枸櫞酸鉀顆粒，所有患兒未出現(xiàn)電解質(zhì)的代謝異常、血壓及血糖紊亂、藥物依賴及消化道出血等情況。

3 討論

73%～90%的TSC患兒伴有痙攣發(fā)作，IS是最常見的初始發(fā)作表現(xiàn)［1］，且其是日后發(fā)展成難治性癲癇的重要危險(xiǎn)因素，并可導(dǎo)致患兒出現(xiàn)嚴(yán)重的精神運(yùn)動(dòng)和智力發(fā)育倒退，因此早期控制痙攣發(fā)作對(duì)患兒預(yù)后意義重大。在CHU-SHORE等［5］報(bào)道的291例TSC患兒中，110例有IS病史，其中83例（75.4%）發(fā)展為難治性癲癇，而同時(shí)觀察的無IS病史的181例TSC患兒中，只有72例發(fā)展為難治性癲癇，二者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。JEONG等［6］通過多中心研究發(fā)現(xiàn)，有IS病史的TSC患兒達(dá)47.2%，且伴有IS的TSC與藥物難治性癲癇密切相關(guān)。以上均說明TSC患兒IS發(fā)病率高，轉(zhuǎn)化為難治性癲癇概率大，合理有效治療尤為重要。2012年國(guó)際TSC會(huì)議共識(shí)指出，TSC合并IS推薦一線用藥為氨己烯酸，促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）為二線用藥［3］。目前國(guó)內(nèi)治療IS的主要藥物有ACTH、托比酯、丙戊酸鈉、氯硝西泮、左乙拉西坦、拉莫三嗪等，因氨己烯酸國(guó)內(nèi)未上市、ACTH藥源短缺，其臨床應(yīng)用受到很大限制，國(guó)內(nèi)學(xué)者為此進(jìn)行了不懈的努力，由于作用機(jī)制相似，糖皮質(zhì)激素也成為治療IS的常用藥物［7］，而大劑量甲潑尼龍沖擊治療方案應(yīng)用于TSC合并IS的治療尚未見相關(guān)報(bào)道。為此，本研究應(yīng)用大劑量甲潑尼龍沖擊治療TSC合并IS患兒，探討其近期療效及安全性，為其臨床應(yīng)用提供指導(dǎo)。

糖皮質(zhì)激素目前常在神經(jīng)系統(tǒng)中單用或與抗癲癇藥物聯(lián)合應(yīng)用來治療包括Landau-Kleffner綜合征（LKS）、Lennox-Gastaut綜合征（LGS）、Rasmussen腦炎在內(nèi)的多種癲癇綜合征或免疫性腦炎［8］。其治療癲癇的機(jī)制尚不完全清楚，考慮原因?yàn)樘瞧べ|(zhì)激素具有調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-腎上腺軸的作用，其可抑制ACTH釋放激素肽基因進(jìn)而抑制促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH）的釋放，同時(shí)還參與免疫調(diào)節(jié)，進(jìn)而在IS中起到治療作用。既往多中心、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究結(jié)果顯示，大劑量潑尼松和ACTH治療IS患兒2周，其臨床痙攣控制率及腦電圖高度失律緩解率無顯著差異［9］。KOSSOFF等［10］進(jìn)一步研究證實(shí)，二者對(duì)痙攣控制的有效率及復(fù)發(fā)率無顯著差異，但二者不良反應(yīng)發(fā)生率差異顯著，并主張大劑量潑尼松可替代ACTH治療IS。但也有人認(rèn)為潑尼松和ACTH治療IS的選擇仍然存在爭(zhēng)議，一項(xiàng)多中心前瞻性研究顯示，初始治療的IS患兒分別接受ACTH（150 U·m-2·d-1）和口服潑尼松（40 mg/d，2周），治療后3個(gè)月痙攣控制率分別為55%和39%，認(rèn)為ACTH效果優(yōu)于口服潑尼松［11］。而甲潑尼龍是一種人工合成的具有較小鹽皮質(zhì)激素作用的糖皮質(zhì)激素，大劑量甲潑尼龍沖擊治療在臨床各個(gè)專業(yè)疾病中廣泛應(yīng)用。鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院采用大劑量甲潑尼龍沖擊治療IS，后續(xù)服用潑尼松，療效確切［7］。在本研究中，應(yīng)用大劑量甲潑尼龍沖擊治療TSC合并IS，治療1周時(shí)首選甲潑尼龍組臨床療效總有效率為85.2%（23/27），完全控制率為66.7%（18/27），二者均大于非首選甲潑尼龍組；治療2周時(shí)，首選甲潑尼龍組臨床療效總有效率為88.9%（24/27），完全控制率為66.7%（18/27），二者均大于非首選甲潑尼龍組，這與其他原因?qū)е碌腎S治療效果相當(dāng)［7］，說明大劑量甲潑尼龍沖擊治療方案對(duì)TSC合并IS早期治療效果肯定，治療2周時(shí)效果更好。在痙攣被控制的患兒中，首選甲潑尼龍組及非首選甲潑尼龍組患兒前5 d痙攣控制者分別占66.7%（12/18）和57.1%（4/7），說明甲潑尼龍沖擊治療具有起效更快、有效率更高的特點(diǎn)。YEH等［12］研究中，14例新診斷IS患兒應(yīng)用甲潑尼龍沖擊治療3 d（30 mg·kg-1·d-1），后續(xù)口服潑尼松治療，痙攣控制率為64.3%，平均痙攣控制時(shí)間為完成沖擊治療后的3 d，9例痙攣被控制患兒中，8例痙攣控制時(shí)間為完成沖擊治療的1～3 d，與本研究結(jié)果一致。

TSC合并IS可造成患兒出現(xiàn)嚴(yán)重的認(rèn)知功能損害，且遠(yuǎn)期神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后極差，這類患兒中85%～100%存在中至重度智力低下，且發(fā)病年齡、癲癇的難治性與智商高低關(guān)系密切［13］，部分患兒可出現(xiàn)發(fā)作類型的轉(zhuǎn)變，如轉(zhuǎn)變?yōu)楦y治療的LGS，因此早期治療尤為重要。既往文獻(xiàn)認(rèn)為，痙攣控制在IS的治療中有重要意義［14］。本研究結(jié)果顯示，治療2周時(shí)病程≤2個(gè)月患兒臨床療效總有效率大于病程＞2個(gè)月患兒，因此，對(duì)于TSC合并IS患兒，早期診斷、早期應(yīng)用大劑量甲潑尼龍沖擊治療，能取得良好的近期療效，這與本院之前的研究結(jié)果一致［15］，說明TSC合并IS對(duì)大劑量甲潑尼龍沖擊治療的敏感性與其他原因所致的癥狀性IS及隱源性IS一樣。IS患兒精神發(fā)育遲緩風(fēng)險(xiǎn)隨腦電圖高度失律時(shí)間延長(zhǎng)而增加［16］，本研究結(jié)果顯示，首選甲潑尼龍組腦電圖轉(zhuǎn)歸療效總有效率為81.5%（22/27），完全控制率為59.2%（16/27），完全控制率大于非首選甲潑尼龍組，其中腦電圖轉(zhuǎn)歸療效總有效率與英國(guó)多中心研究應(yīng)用ATCH治療的腦電圖高度失律緩解率89%基本一致［9］，說明大劑量甲潑尼龍沖擊治療對(duì)TSC合并IS患兒腦電圖高度失律治療效果滿意。

大劑量糖皮質(zhì)激素會(huì)導(dǎo)致下丘腦-垂體-腎上腺軸的抑制和免疫抑制，增加嚴(yán)重致命感染的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［17］。而長(zhǎng)期糖皮質(zhì)激素治療可導(dǎo)致高血壓、骨質(zhì)疏松、葡萄糖不耐受、庫欣綜合征、生長(zhǎng)速度抑制、全腦萎縮和認(rèn)知功能障礙［18］。為減少這些有害影響，本院采用大劑量甲潑尼龍沖擊治療的方案來治療TSC合并IS患兒，結(jié)果顯示，大劑量甲潑尼龍沖擊治療過程中，4例患兒出現(xiàn)煩躁哭鬧，2例患兒出現(xiàn)惡心、嘔吐，經(jīng)對(duì)癥治療后，逐漸緩解，整個(gè)治療期間給予葡萄糖酸鈣口服液、維生素AD滴劑、枸櫞酸鉀顆粒，所有患兒未出現(xiàn)電解質(zhì)的代謝異常、血壓及血糖紊亂、藥物依賴及消化道出血等情況，與YEH等［12］研究結(jié)果一致。5 d大劑量甲潑尼龍沖擊治療的患兒需住院，醫(yī)生便于直接觀察患兒不良反應(yīng)，同時(shí)還能給予家屬相應(yīng)的教育，相對(duì)于口服大劑量潑尼松治療方案，這種方案更便于醫(yī)生觀察和更易于使家屬接受。同時(shí)，住院患兒可以在治療之前進(jìn)行很好的評(píng)估，特別是排除隱匿性感染如結(jié)核等，對(duì)于出現(xiàn)嚴(yán)重感染等并發(fā)癥的患兒，住院期間也能夠得到及時(shí)有效的治療。

本研究尚存在一定局限性，觀察病例數(shù)仍有限，樣本量較小，未能長(zhǎng)期跟蹤隨訪，因此遠(yuǎn)期療效有待進(jìn)一步研究。

綜上所述，大劑量甲潑尼龍沖擊治療TSC合并IS的近期效果肯定，不良反應(yīng)少而輕，安全性高，且方案簡(jiǎn)單易行，藥源充足，價(jià)格便宜，對(duì)初治患兒推薦應(yīng)用，對(duì)于其他藥物治療無效的患兒仍可考慮嘗試。

作者貢獻(xiàn)：張曉莉、杜開先進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)、論文的修訂；陳豪、潘陽瓊進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析、數(shù)據(jù)收集與整理、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理、結(jié)果的分析與解釋；陳豪撰寫論文，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理；陳豪、李小麗進(jìn)行英文的修訂；賈天明負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。