《美國醫師協會臨床實踐指南：急性和復發性痛風管理》解讀

熊逸凡，趙東寶

痛風是最常見的炎性關節炎，是由于過多的單鈉尿酸鹽在關節液、肋骨、骨骼、肌腱、滑囊和其他部位沉積引起的疾病，可影響腎臟、心血管、關節等全身多個器官。痛風的發病率在國內外均呈明顯的上升趨勢，美國有3.9%的成年人（＞20歲）診斷出痛風，我國近10年的流行病學數據顯示痛風發病率為0.86%～2.20%［1-2］，給國民的健康、經濟帶來沉重的負擔。

隨著對痛風和痛風藥物研究的深入，國內外先后已有十幾部痛風指南發布，美國醫師協會（American College of Physicians，ACP）是美國最大的醫師專業協會，2016年11月ACP在網上發布了《美國醫師協會臨床實踐指南：急性和復發性痛風管理》［3］，指南旨在面向廣大基層醫生，采用GRADE方法制定，并納入了醫療經濟學思想，雖僅有4條意見，但高度凝練，并顛覆了既往固有觀念，以下對這部指南進行深入解讀。

1 急性痛風管理

1.1 推薦1 ACP建議臨床醫師選擇糖皮質激素、非甾體類抗炎藥（nonsteroid anti-inflammatory drugs，NSAIDs）或秋水仙堿治療急性痛風（等級：強烈推薦，高質量證據）。

1.2 推薦2 ACP建議臨床醫師使用小劑量秋水仙堿治療急性痛風發作（等級：強烈推薦，中等質量證據）。

1.3 解讀 ACP指南和其他指南一樣，認為應當盡早治療急性痛風。相較其他指南，增加了糖皮質激素作為急性痛風治療一線用藥，并著重推薦了糖皮質激素。

該推薦是基于療效、不良反應和經濟成本三方面的考慮，系統性回顧既往文獻，采用Meta分析整合數據，對比了NSAIDs之間、NSAIDs與糖皮質激素、NSAIDs與選擇性環氧化酶-2（cyclooxygenase-2 inhibitors，COX-2）抑制劑、NSAIDs與促腎上腺皮質激素、糖皮質激素與促腎上腺皮質激素、小劑量秋水仙堿與大劑量秋水仙堿的異同。得出結論，各組之間療效相當；不良反應方面，小劑量秋水仙堿小于大劑量秋水仙堿，糖皮質激素約等于促腎上腺皮質激素，糖皮質激素小于選擇性COX-2抑制劑，選擇性COX-2抑制劑小于傳統NSAIDs，暫時缺乏秋水仙堿與其他藥物之間的對比研究；價格方面，布洛芬小于萘普生，萘普生約等于潑尼松龍（30～40 mg/d，5 d），潑尼松龍小于吲哚美辛，吲哚美辛栓小于雙氯芬酸，雙氯芬酸小于甲強龍（0.5～2.0 mg·kg-1·d-1），甲強龍小于選擇性COX-2抑制劑，選擇性COX-2抑制劑、秋水仙堿小于促腎上腺皮質激素。因此，綜合以上3個方面，ACP推薦糖皮質激素作為急性痛風發作的一線用藥，其療效確定，不良反應較少，且價格低廉。而2016年發布的中國痛風指南［4］首推NSAIDs治療，2016年歐洲風濕病防治聯合 會（European League Against Rheumatism，EULAR）指南［5］和2017年英國風濕病學會（British Society for Rheumatology，BSR）指南［6］則首推 NSAIDs和秋水仙堿治療。

各大指南均認為應根據個體是否具有禁忌證選擇急性期用藥，且若使用秋水仙堿，均建議小劑量即可（首劑2片，1 h后再服1片）。因為大劑量秋水仙堿既不能增加療效，還會顯著增加胃腸道的不良反應。

2 降尿酸治療管理

2.1 推薦3 ACP不推薦對初發痛風或痛風發作不頻繁的患者進行長期降尿酸治療（等級：強烈推薦，中等質量證據）。

2.2 推薦3解讀 推薦3主要是針對痛風患者降尿酸治療提出了指導意見，正文中提到了5個方面的問題：（1）降尿酸治療開始的時機；（2）降尿酸的非藥物治療；（3）降尿酸的藥物治療；（4）痛風患者的達標治療；（5）降尿酸治療終止的時機。

2.2.1 降尿酸治療開始的時機 本指南認為對于復發性痛風患者（≥2次/年）、痛風石患者、合并慢性腎臟疾病或尿石癥患者可以啟動降尿酸治療。這與其他指南大同小異。

2.2.2 降尿酸的非藥物治療 由于目前的相關臨床均為低質量證據，因此并未放在4條推薦中，僅作初步探討。ACP認為飲食控制確實能降低血尿酸水平，但未必能改善臨床預后。根據一項前瞻性臨床試驗，嚴格的嘌呤限制飲食與普通的飲食控制相比，降尿酸效果無顯著差別，也無法證實能夠降低痛風發作頻率［7］。大劑量補充維生素C可能有一定降血尿酸療效，但傳統中藥，包括中草藥和針灸的作用尚不十分確定。總體來說，本指南認為痛風患者進行減重和限酒等普通的非藥物控制即可，無需嚴格的嘌呤限制飲食。而2016年中國指南和2017年BSR指南均明確推薦痛風患者進行嚴格的飲食控制。

2.2.3 降尿酸的藥物治療 基于大量高質量證據，本指南從療效、不良反應和經濟成本3個方面，對比了小劑量非布司他（40或80 mg/d）和別嘌醇、大劑量非布司他（120或240 mg/d）和別嘌醇、小劑量非布司他（40 mg/d）和小劑量非布司他（80 mg/d）之間的異同。療效方面，小劑量非布司他（80 mg/d）大于小劑量非布司他（40 mg/d），小劑量非布司他（40 mg/d）約等于別嘌醇，別嘌醇大于大劑量非布司他（120或240 mg/d）；不良反應方面，由于非布司他面世時間較短，相關資料不全，最常見的是腹痛、腹瀉和肌痛。值得一提的是，近年非布司他的心血管不良反應方面受到越來越多的重視，但這可能與入組患者的選擇有關，尚需長期觀察［7］。而別嘌醇不良反應多為皮疹；價格方面，大劑量非布司他（120或240 mg/d） 大于小劑量非布司他（80 mg/d），小劑量非布司他（80 mg/d）大于小劑量非布司他（40 mg/d），小劑量非布司他（40 mg/d）大于別嘌醇，別嘌醇大于丙磺舒。

因此ACP認為應根據個體情況和藥物禁忌證，選擇小劑量非布司他（40或80 mg/d）或別嘌醇治療。在2016年EULAR指南和2017年BSR指南中首選的降尿酸藥物均為別嘌醇。而基于2004-01-01至2013-12-31國家藥品不良反應監測數據庫收集的533例報告顯示，苯溴馬隆在我國出現的不良反應主要為胃腸道反應，肝功能異常比例僅為5.25%，其中無肝衰竭事件發生，重度肝損傷占所有肝功能異常事件的10.7%，因此2016年中國發布的痛風指南中除了非布司他和別嘌醇，也推薦苯溴馬隆作為一線降尿酸藥物。

2.2.4 痛風患者的達標治療 目前大多數痛風指南［4-6］中提出的血尿酸目標值，均是建立在純理化環境中尿酸＞420 μmol/L時會大量析出的特性而設定的，因此大多數痛風指南目標值設為360 μmol/L，2017年BSR指南甚至提出了300 μmol/L的目標值，認為將尿酸控制在較低水平有助于溶解痛風石。而事實上，人體并非一個純理化環境，血尿酸不高的患者也會發生痛風，血尿酸很高的患者也可能終生痛風不發作，其具體機制仍不明確，可能與多種炎性因子及細胞有關。因此血尿酸是否能夠作為痛風發作的預測因子仍然存疑。同時，頻繁監測血尿酸的經濟成本很高，基于以上兩方面原因，ACP提出了“痛風患者應達標治療，還是緩解癥狀治療”的問題，指南中傾向于不進行頻繁的血尿酸監測，并且未給降尿酸治療設置明確目標值。由于缺乏相關的臨床試驗證據，也并未全盤否定達標治療。

2.2.5 降尿酸治療終止的時機 雖然證據仍不足，但有3項前瞻性觀察性研究顯示，部分患者停止降尿酸治療后，急性痛風發作風險可不增高［8-10］。其中一項隊列研究認為，無臨床癥狀且每年復查血尿酸保持在＜7 mg/dl的患者經過5年治療后停止降尿酸治療，痛風復發的風險未明顯增高［9］。目前關于何時應停止降尿酸治療，學界仍無定論。從早先認為降尿酸治療應終生進行，到現在逐漸出現不同的聲音，有待繼續研究。

2.3 推薦4 ACP推薦臨床醫生在開始降尿酸治療前，與患者討論治療的益處、損害、費用和個人意愿，對于復發性痛風患者還應討論預防措施（等級：強烈推薦，中等質量證據）。

2.4 推薦4解讀 推薦4明確提出無論何種情況，開始降尿酸之前均應該與患者商討治療的益處、可能的不良反應和治療費用，讓患者參與決定，而不是由風濕科醫生全權決定。

指南推薦在降尿酸治療期間長期使用小劑量秋水仙堿（0.6 mg/次，2次/d）或小劑量NSAIDs至少8周，能夠預防急性痛風發作，但8周后停藥易復發，預防性用藥6個月后不易復發。本條意見與其他指南類似。

本文無利益沖突。

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