胰島素自身免疫綜合征的臨床特點分析并文獻復習

韋俊芳，趙艷艷，趙琳琳，馬笑堃，郝曉，吳文訊，秦貴軍

胰島素自身免疫綜合征（insulin autoimmune syndrome，IAS）屬于自身免疫性低血糖癥（autoimmune hypoglycemia，AIH），是一種少見的可引起嚴重低血糖的內分泌疾病。20世紀80年代日本學者HIRATA［1］首次報道，50余年來國內外文獻中報道的病例數已達400余例，且以日本報道最多。TAKAYAMA-HASUMI等［2］于1979—1981年在日本2 094家醫院以問卷形式進行的一項流行病學調查顯示，除外使用口服降糖藥物或外源性胰島素引起低血糖等原因，IAS發病率僅次于胰島素瘤和胰外腫瘤，高居第3位。而我國至2016年僅報道90余例IAS患者［3-7］，夏維波等［8］總結其收集的IAS患者資料，其中有2例因誤診為胰島素瘤而行外科手術治療。因此，正確識別IAS對于指導臨床工作具有顯著的現實意義。本研究總結10例IAS患者的臨床特點，并結合相關文獻對其進行復習，以期在臨床工作中減少對IAS漏診、誤診及不必要的手術治療。

表1 10例IAS患者入院時及隨訪資料Table 1 The clinical characteristics of ten patients with IAS during initial and subsequent follow-up visits

1 對象與方法

1.1 研究對象 經鄭州大學第一附屬醫院病案室計算機檢索2007年1月—2017年5月內分泌與代謝病科確診為IAS的患者共10例。

1.2 方法 回顧性總結10例IAS患者的臨床特點及隨訪情況，包括一般資料〔性別、年齡、體質指數（BMI）、病程等〕、低血糖發作時間、既往史（Graves病史、含硫基藥物服用史、糖尿病病史、胰島素應用史或其他既往史等）、實驗室檢查及影像學檢查、治療及隨訪情況。其中實驗室檢查包括：血生化、甲狀腺功能、胰高血糖素、生長激素、皮質醇、胰島細胞抗體（ICA）、谷氨酸脫羧酶抗體（GADA）水平、胰島素自身抗體（IAA），測定5 h口服葡萄糖耐量試驗（OGTT）的血糖、C肽、胰島素水平及低血糖發作時血糖、C肽、胰島素水平；影像學檢查包括腹部超聲、腹部增強CT、胰腺灌注成像、垂體MRI等。隨訪方式為定期電話或門診復查，隨訪內容為癥狀轉歸、用藥、血糖和胰島素抗體等情況，以及治療和預后情況。

2 結果

2.1 患者臨床資料 本組10例IAS患者，其中男5例，女5例，男女比例為1∶1；年齡21～74歲，60歲及以上6例；病程8 d～11年。低血糖多于夜間和凌晨發作；5例患者有含巰基藥物服用史，其中1例患者有Graves病史，發病前曾服用甲巰咪唑；余4例患者分別為服用卡托普利2例，硫普羅寧1例，鹽酸吡硫醇1例；3例患者伴有2型糖尿病且有胰島素應用史；2例患者無明顯誘因發生IAS；1例患者伴未分化關節炎；10例患者均呈典型低血糖表現，其中4例患者出現意識不清、昏迷。10例患者均行胰島素相關抗體測定，其中血生化、甲狀腺功能、胰高血糖素、生長激素、皮質醇、ICA、GADA均陰性，IAA均陽性。影像學檢查：4例患者行胰腺CT，其中1例示胰體尾稍大，不排除胰體尾增生可能；8例患者行腹部超聲，均未見異常；1例患者行胰腺灌注成像，未見異常；2例患者行垂體MRI，未見異常（見表1）。

2.2 OGTT結果 10例患者中5例患者進行5 h OGTT，其中1例因出現低血糖癥狀提前結束，3例患者僅進行了3 h OGTT，2例患者（病例1、9）由于低血糖而頻繁進食未能行OGTT；OGTT結果提示4例患者符合糖尿病，3例患者符合糖耐量受損，1例患者糖耐量正常（見表2）。

2.3 低血糖發作時血糖、C肽、胰島素水平結果 10例患者低血糖發作時胰島素與血糖比值、C肽與血糖比值、胰島素與C肽比值最高分別為1 340.35、6.84、240.19，最低分別為111.11、0.88、31.32；低血糖發作時血清胰島素水平均明顯升高，并與C肽水平升高程度不匹配（見表3）。

2.4 治療及隨訪 10例患者均予少食多餐、高纖維素低碳水化合物飲食，其中3例患者加用阿卡波糖；6例患者應用糖皮質激素治療，其中5例患者加用潑尼松口服，起始劑量為5～30 mg/d，1例患者加用地塞米松（0.75 mg，3次/d）；1例患者加用雷公藤多苷（10 mg，3次/d），余3例未予藥物治療。5例有含巰基藥物服用史患者，均停用相應藥物，1例伴Graves病患者，停用甲巰咪唑，行131I治療，并給予潑尼松15 mg，1次/d，未再發作低血糖；2例停用卡托普利改為鈣離子拮抗劑口服，均未再發作低血糖。10例IAS患者，完成隨訪9例，失訪1例，隨訪時間為1～12個月；其中8例患者未再出現低血糖癥狀；2例患者復查IAA較前明顯下降，1例患者于3個月后復查IAA轉陰（見表1）。

表2 8例IAS患者OGTT血糖、C肽、胰島素水平結果Table 2 OGTT blood glucose，insulin and C-peptide release test results of eight patients

表3 10例IAS患者低血糖發作時血糖、C肽、胰島素水平及胰島素釋放指數結果Table 3 Blood glucose，C-peptide，insulin and insulin release index of ten patients while hypoglycemia occuring

3 討論

IAS首次由HIRATA［1］報道，也稱為Hirata's disease，其本質上是由結合胰島素、胰島素原或胰島素受體（胰島素模擬物）內源性抗體滴度和親和力可變性及其顯著增加引起的罕見的自身免疫性疾?。?］。值得一提的是，胰島素及其類似物可以通過類似于IAS的機制導致糖代謝紊亂和低血糖的發生，因此，在臨床工作中易于將IAS與由于外源性胰島素引起的胰島素抗體導致的脆性糖尿病相互混淆［10-13］。經典IAS的診斷標準為：無外源性胰島素應用的情況下自發性低血糖發作，高水平的血清免疫活性胰島素及高水平的IAA［14］，其中血清中存在高水平的IAA，以及與C肽水平升高不呈比例的高胰島素水平是IAS的顯著特點。

在大多數情況下，IAA是指具有κ輕鏈以及λ變量的多克隆IgG，Scatchard分析將IAA根據其與胰島素的親和力和結合容量的特點分為2種類型：低親和力和高結合容量、高親和力和低結合容量，當胰島素抗體不飽和時胰島素可以與其結合而呈現胰島素抵抗和高血糖，當抗體結合能力達到飽和時或由于某些原因促進抗原抗體突然解離時，則出現嚴重低血糖，從而表現出高低血糖交替的特點［15］。

誘導胰島素抗體產生的原因存在異質性，盡管已經推測IAS的病因涉及特異性人白細胞抗原（HLA）分型，潛在的自身免疫性疾病和/或病毒感染，含巰基的藥物，但IAS的確切病因機制至今尚未明確［16］。

目前文獻報道的引起IAS的含巰基藥物包括甲巰咪唑、谷胱甘肽、卡托普利、α-巰基丙酰甘氨酸（硫普羅寧）、α-硫辛酸、青霉胺、硫代葡萄糖金等；其機制可能是含巰基藥物通過與胰島素分子的二硫鍵相互作用誘導IAA形成，并增加其免疫原性［17］。

本研究10例IAS患者在低血糖發作時，同步檢測胰高血糖素、生長激素、皮質醇等升糖激素未見明顯異常，血清胰島素水平明顯升高，而且與C肽水平升高程度不匹配，IAA均明顯升高，其中5例有明確含巰基藥物服用史，3例有胰島素應用史，停用此類藥物并加用類固醇激素后，2例低血糖未再發作，與文獻報道的IAS特點一致［18］。

此外，IAS多合并其他類型的自身免疫性疾病，以Graves病最常見［19］，少數合并系統性紅斑狼瘡、類風濕關節炎、甲狀腺炎、系統性硬化病、黑棘皮病等，本研究中，1例伴有Graves病史，1例伴未分化關節炎也與上述研究結果相似。

同時，在臨床工作中，接受胰島素治療的患者中經常出現胰島素抗體，故需鑒別IAA陽性是由于外源性胰島素抗體還是內源性胰島素抗體所致。EGUCHI［20］應用Scatchard分析方法發現，應用外源性胰島素治療者胰島素抗體通常具有高親和力和低結合容量，很少引起低血糖癥，這與IAS中提出的IAA的低親和力和高結合容量特征不同。目前臨床上常用的放射免疫分析方法尚無法區分抗體性質，但通常外源性胰島素所致胰島素抗體的滴度相對較低，且隨時間延長逐漸下降，有自愈傾向，不會造成反復低血糖［21］。本研究中，3例患者同時合并2型糖尿病且應用外源性胰島素，日胰島素用量均在30 U以上，停用胰島素超過5個t1/2后仍有反復低血糖發作，合并持續的高胰島素血癥，且胰島素水平升高超過C肽水平升高的倍數，因此支持IAS的診斷。

由于IAS和胰島細胞瘤臨床表現相似，均有反復發作低血糖且血清總免疫活性胰島素水平升高，因此臨床工作中需注意鑒別。結合文獻及本院10例IAS患者特點，筆者總結主要鑒別點如下：（1）胰島素瘤的低血糖多發生在空腹，而IAS的低血糖多發生在夜間和凌晨；胰島β細胞瘤患者出現低血糖時易出現昏迷，隨意進食后一般不易緩解；胰島β細胞瘤患者體質量大部分超重，而IAS患者體型正常或消瘦。（2）多數胰島素瘤患者低血糖發作時，胰島素釋放指數＞0.4，文獻報道胰島素瘤的胰島素釋放指數為0.7～4.5，很少超過數百，同理推測胰島素/C肽也較小，表現為胰島素水平升高與C肽水平升高基本平行［22］；IAS患者低血糖發作時胰島素/血糖、胰島素/C肽相對于胰島素瘤等內源性高胰島素血癥明顯升高，本研究中IAS胰島素釋放指數＞6.17～72.46，胰島素/C肽＞31.32～240.19，呈胰島素、C肽水平升高分離現象；（3）OGTT及動態血糖監測結果示IAS患者血糖波動較大，呈低血糖、高血糖交替的特點，而胰島素瘤患者血糖整體處于較低水平；（4）IAA在胰島素瘤患者中呈陰性，而IAS患者中絕大多數為陽性，且隨著病情緩解后IAA可轉陰；（5）影像學檢查如腹部彩色多普勒超聲、增強CT及胰腺動態增強MRI等在胰島素瘤患者中?？梢园l現占位病變，而IAS患者多為陰性，也有極少數影像學表現為胰尾部信號異常而誤診為胰島素瘤進而行手術切除者，但術后病理為胰腺增生或未見異常。臨床上對于高度懷疑胰島β細胞瘤或胰島β細胞增生而影像學檢查結果為陰性者，可考慮行胰腺動脈鈣刺激靜脈采血術予以鑒別。

多數IAS患者不需特殊治療，經少量多餐、低碳水化合物飲食，必要時加用糖苷酶抑制劑延緩食物的吸收和停用誘發藥物、胰島素或改換劑型后低血糖癥狀可逐漸緩解。本研究中有3例患者停用原誘發藥物后低血糖癥狀未再發作，且其中1例患者5個月后復查IAA，較前明顯降低。低血糖嚴重者或伴發其他自身免疫疾病者可適當加用糖皮質激素，必要時聯合血漿置換（TPE）或免疫抑制劑（包括雷公藤多苷、霉酚酸酯、高劑量免疫球蛋白、利妥昔單抗等）。CASTERA等［23］報道了1例IAS伴發1型糖尿病（T1DM）患者，通過使用常規TPE來實現其血糖穩定性，以及免疫抑制治療來減弱并最終解決免疫失調。

綜上所述，IAS預后良好，文獻中未見嚴重合并癥的報道。但由于發病率較低、臨床少見，容易漏診，當患者反復低血糖發作、血清免疫活性胰島素水平明顯升高，與C肽水平升高程度不匹配，而又無胰腺占位病變時要考慮IAS的可能，常規檢測IAA水平，有助于該病的診斷，及避免不必要的治療。

本文無利益沖突。

［1］HIRATA Y.Methimazole and insulin autoimmune syndrome with hypoglycemia［J］．Lancet，1983，29（2）：1037-1038.

［2］TAKAYAMA-HASUMI S，EGUCHI Y，SATO A，et al．Insulin autoimmune syndrome is the third leading cause of spontaneous hypoglycemic attacks in Japan［J］．Diabetes Res Clin Pract，1990，10（3）：211-214.

［3］CHU J P，ZHENG X W，LU J，et al．Insulin-induced autoimmune syndrome：a case report［J］．Exp Ther Med，2016，12（5）：3359-3362．DOI：10.3892/etm.2016.3767.

［4］徐太軍.近15年文獻報告的胰島素自身免疫綜合征71例薈萃分析［J］．中國免疫學雜志，2016，32（7）：1053-1055．DOI：10.3969/j.issn.1000-484X.2016.07.027.XU T J.Analysis of 71 cases of insulin autoimmune syndrome［J］．Chinese Journal of Immunology，2016，32（7）：1053-1055．DOI：10.3969/j.issn.1000-484X.2016.07.027.

［5］SAHNI P，TRIVEDI N，OMER A.Insulin autoimmune syndrome：a rare cause of postprandial hypoglycemia［J］．Endocrinol Diabetes Metab Case Rep，2016.pii：16-0064．DOI：10.1530/EDM-16-0064.

［6］UCHIGATA Y.Insulin autoimmune syndrome［J］．Nihon Rinsho，2016，74（Suppl 2）：602-605.

［7］LIMINET C，VOUILLARMET J，CHIKH K，et al．Antibodymediated insulin resistance：when insulin and insulin receptor act as autoantigens in humans［J］．Can J Diabetes，2016，40（5）：462-465．DOI：10.1016/j.jcjd.2016.02.007.

［8］夏維波，顧鋒，吳韜，等．胰島素自身免疫綜合征三例并文獻復習［J］．中華內科雜志，2006，45（1）：61-62．DOI：10.3760/j.issn：0578-1426.2006.01.023.XIA W B，GU F，WU T，et al．Insulin autoimmune syndrome：a report of three cases and review of the literature［J］．Chinese Journal of Internal Medicine，2006，45（1）：61-62．DOI：10.3760/j.issn：0578-1426.2006.01.023.

［9］ISMAIL A A.The insulin autoimmune syndrome（IAS） as acause of hypoglycaemia：an update on the pathophysiology，biochemical investigations and diagnosis［J］．Clin Chem Lab Med，2016，54（11）：1715-1724．DOI：10.1515/cclm-2015-1255.

［10］JASSAM N，AMIN A，HOLLAND P，et al．Analytical and clinical challenges in a patient with concurrent type 1 diabetes，subcutaneous insulin resistance and insulin autoimmune syndrome［J］．Endocrinol Diabetes Metab Case Rep，2014，2014：130086．DOI：10：1530/EDM-13-0086.

［11］MATSUYOSHI A，SHIMODA S，TSURUZOE K，et al．A case of slowly progressive type 1 diabetes with unstable glycemic control caused by unusual insulin antibody and successfully treated with steroid therapy［J］．Diabetes Res Clin Pract，2006，72（3）：238-243．DOI：10.1016/j.diabres.2005.10.018.

［12］TRABUCCHI A，LACONO R F，GUERRA L L，et al．Characterization of insulin antibodies by Surface Plasmon Resonance in two clinical cases：brittle diabetes and insulin autoimmune syndrome［J］．PLoS One，2013，8（12）：e84099．DOI：10.1371/journal.pone.0084099.

［13］ISMAIL A A.Insulin analogues as a new example of interference in insulin assays［J］．Ann Clin Biochem，2016，53（Pt 1）：181-182．DOI：10.1177/0004563215590165.

［14］UCHIGATA Y，EGUCHI Y，TAKAYAMA-HASUMI S，et al．Insulin autoimmune syndrome（Hirata disease）：clinical features and epidemiology in Japan［J］．Diabetes Res Clin Pract，1994，22（2/3）：89-94.

［15］ZHAO T Y，LI F，XIONG Z Y．Frequent reoccurrence of hypoglycemia in a type 2 diabetic patient with insulin antibodies［J］．Mol Diagn Ther，2010，14（4）：237-241．DOI：10.2165/11538490-000000000-00000.

［16］SUC T，LIN Y C.Hyperinsulinemic hypoglycemia associated with insulin antibodies caused by exogenous insulin analog［J］．Endocrinol Diabetes Metab Case Rep，2016.pii：16-0079．DOI：10.1530/EDM-16-0079.

［17］ICHIHARA K，SHIMA K，SAITO Y，et al．Mechanism of hypoglycemia observed in a patient with insulin autoimmune syndrome［J］．Diabetes，1977，26（5）：500-506.

［18］楊曉平，李芳萍.胰島素自身免疫綜合征的診治［J］．中華 內 分 泌 代 謝 雜 志，2011，27（10）：857-858．DOI：10.3760/cma.j.issn.1000-6699.2011.10.019.YANG X P，LI F P.Approach to the patient of insulin autoimmune syndrome：diagnosis and treatment［J］．Chinese Journal of Endocrinology and Metabolism，2011，27（10）：857-858．DOI：10.3760/cma.j.issn.1000-6699.2011.10.019.

［19］卜石，楊文英.自身免疫性低血糖癥［J］．中國糖尿病雜志，2007，15（1）：60-61．DOI：10.3321/j.issn：1006-6187.2007.01.024.BU S，YANG W Y.Autoimmune hypoglycemia［J］．Chinese Journal of Diabetes，2007，15（1）：60-61．DOI：10.3321/j.issn：1006-6187.2007.01.024.

［20］EGUCHI Y.Scatchard analysis of insulin autoantibodies in the insuiln autoimmune syndrome［J］．J Tokyo Women Med University，1998，59：1296-1305.

［21］陳敏，竇京濤，王先令，等．胰島素自身免疫綜合征臨床特征及隨訪資料分析并文獻復習［J］．中華內分泌代謝 雜 志，2012，28（10）：813-816．DOI：10.3760/cma.j.issn.1000-6699.2012.10.007.CHEN M，DOU J T，WANG X L，et al．Insulin autoimmune syndrome：an analysis of clinical features，following up data，and review of literature［J］．Chinese Journal of Endocrinology and Metabolism，2012，28（10）：813-816．DOI：10.3760/cma.j.issn.1000-6699.2012.10.007.

［22］張俊清，郭曉蕙.胰島素瘤10例臨床特點分析［J］．中國實用內科雜志，2006，26（22）：1805-1807．DOI：10.3969/j.issn.1005-2194.2006.22.015.ZHANG J Q，GUO X H.Clinical characteristic analysis of insulinoma（report of 10 cases）［J］．Chinese Journal of Practical Internal Medicine，2006，26（22）：1805-1807．DOI：10.3969/j.issn.1005-2194.2006.22.015.

作者貢獻：韋俊芳、趙艷艷進行課題設計與實施、資料收集整理、成文并對文章負責；韋俊芳、趙艷艷、趙琳琳、馬笑堃、郝曉進行課題設計與實施、評估、資料收集整理；趙艷艷、吳文訊、秦貴軍進行質量控制及審校。