靜息態功能磁共振成像在帕金森病中的研究進展

石源源，王天俊

帕金森?。≒D）是一種老年人常見的神經系統變性疾病，其主要臨床表現有靜止性震顫、肌強直、運動遲緩和姿勢步態異常，非運動癥狀有嗅覺減退、睡眠障礙、焦慮抑郁、認知功能障礙等，嚴重影響患者生活質量。神經影像學的發展促進了臨床對PD病理生理機制的深入研究。既往PD神經影像學研究多集中于應用正電子發射計算機體層掃描（PET）、單電子發射計算機體層掃描（SPECT）等方法，隨著磁共振成像技術的發展，磁共振波譜成像（MRS）、磁共振彌散張量成像（DTI）、任務態功能磁共振成像（fMRI）及靜息態功能磁共振成像（rs-fMRI）已廣泛應用于PD的研究，而目前rs-fMRI成為PD研究的熱點［1］。本文將rs-fMRI在PD研究中的進展做一綜述，以期為PD神經影像學研究提供新思路，為臨床醫生決策提供幫助。

1 PD神經影像學發展

既往對PD的神經影像學研究集中于應用一系列多巴胺能放射性藥物［2］。應用PET和SPECT研究PD患者發現，患者靜息狀態下局部腦代謝異常［2］。同時，18F-脫氧葡萄糖正電子發射計算機體層掃描（18F-DG-PET）也用于與PD患者運動癥狀和認知功能損害相關的皮質和皮質下代謝研究［3］。但傳統的結構性磁共振成像只能提供有限的信息，近年來定量磁共振成像在PD研究中迅速發展，如DTI、MRS、fMRI等。有研究應用DTI發現PD患者黑質異常［4］。研究發現，阿爾茨海默?。ˋD）患者和帕金森病性癡呆（PDD）患者存在不同的MRS波譜［5］，為PDD患者的鑒別提供了一定的幫助。

最初對PD患者fMRI的研究多集中于任務態。LEWIS等［6］發現，與正常對照組相比，PD患者的指動任務使初級運動區、輔助運動區及基底核區的反應增強，然而，YU等［7］的研究發現，精確的抓握任務使上述相同區域的反應降低，這些不同的研究結果讓人難以解釋。而rs-fMRI可以更好地彌補任務態帶來的弊端，其因自身優勢在PD研究中逐漸成為熱點。目前，fMRI已經成為研究腦功能的重要手段［8］。

2 rs-fMRI

近年來，磁共振成像技術迅速發展，血氧水平依賴（BOLD）的fMRI具有無創、分辨率高、重復性強、易定位等特點，成為腦功能研究的熱點。rs-fMRI是一種先進的測量靜息狀態下腦部自發神經活動的技術，在認知功能障礙、癡呆、精神疾病、PD等眾多疾病研究中廣泛應用。其主要根據神經元興奮后局部耗氧與血流增幅不一致的原理，通過測量腦BOLD信號間接反映神經元功能，當局部血液含氧量增加，去氧血紅蛋白水平相對降低時造成磁場不均勻，產生T2WI信號改變，從而獲得相應腦區活動的數據及影像。1995年BISWAL等［9］發現了人腦靜息狀態下BOLD信號低頻振蕩振幅（ALFF），反映了腦靜息態神經活動，開啟了fMRI的新紀元。2001年有研究提出腦靜息態默認網絡（DMN）概念，認為其與機體對周圍環境和自身內部狀態的監測、情景記憶的提取、情緒的加工以及認知有關［10］。2004年GREICIUS等［11］證明了DMN的存在，使DMN成為認知領域關注的焦點。DMN是靜息態激活，而任務態失活的腦網絡，主要由中線皮質（包括扣帶回、楔前葉、頂下小葉以及內側前額葉等）腦區組成，被認為與認知功能如環境的感知、自我內省的神經活動等密切相關［12］，其在空間定位、內部監測、記憶過程中起關鍵作用。目前rsfMRI已經成為研究腦功能的重要方法。

rs-fMRI的數據分析方法包括以下3個方面：（1）腦局部自發活動：數據分析方法主要包括局部一致性（Reho）和ALFF。Reho異常可能反映局部腦區神經元自發性活動的瞬間改變情況；局部腦區Reho降低說明其神經元活動的一致性降低，提示此腦區可能存在功能異常。ALFF通過觀察腦部功能活動BOLD信號相對基線變化的幅度，從能量角度反映大腦各區域在靜息狀態下自發性活動水平的高低［13］；ALFF增加提示相應腦區神經元活動增強，反之，提示腦區神經元活動減弱。標準化的ALFF（mALFF）是將每個體素的ALFF值除以相應受試者全腦ALFF均值而得出的值，能減少受試者的個體差異所帶來的影響，是評估PD的有效工具。（2）功能連接分析（FC）：FC是指不同功能腦區BOLD信號自發性活動在時間序列上的相關性，反映了不相鄰腦區間功能活動的同步性［14］，主要包括基于體素或基于感興趣區域（ROI）的FC和獨立成分分析（ICA）?；隗w素的FC是選定一個種子點，計算其BOLD信號的自發波動與全腦其他體素的信號自發波動的時間相關性系數，從而得到種子點與全腦功能連接圖?；赗OI的FC是選定兩個或多個種子點，計算ROI之間的連接系數。ICA是一種有效的數據驅動的腦成像數據多元分析工具，將大腦分成若干子網絡，然后進一步分析網絡內腦區之間或網絡間的功能連接。（3）腦網絡分析：腦網絡屬性是指基于圖論的方法，從全局網絡的角度來研究人腦網絡的拓撲屬性，定量分析腦區間功能連接的方法。圖論法可進行復雜腦網絡分析，為研究腦網絡異常提供了新方法［15］，其通過測量大腦局部及全局連接，得到一些重要節點及節點之間的連接方式，來描述大腦空間上和功能上相互關聯的模式。

3 rs-fMRI與PD

3.1 rs-fMRI與PD非運動癥狀 PD患者除了有典型的運動癥狀外，還有認知功能障礙、嗅覺減退、睡眠障礙等其他非運動癥狀，這是決定患者生活質量的關鍵因素，其可能是運動癥狀出現前的突出表現，提示腦功能受到廣泛影響，而眾多關于PD的rs-fMRI研究結果也已證實此點［16］。

PD患者認知功能障礙是重要的非運動癥狀之一。既往研究發現，扣帶回后部（PCC）是測定認知功能下降的標志性腦區［17］，后側皮質特別是枕葉視覺相關區域與PDD相關［18］。陳博宇等［8］觀察了29例PD患者，其中10例為PD認知功能正常（PDCN），19例為PD認知功能障礙（PDCI），應用FC研究PCC的腦功能連接發現，PDCI組PCC與右側內側額上回、雙側頂下小葉、右側顳葉功能連接受損，而與小腦、右側額上回及右側枕葉舌回連接增強，推測上述功能連接模式的改變可能與PDD的發生有關。另有研究發現，PD患者小腦半球與PCC的連接增強，提示小腦參與了PD患者認知功能障礙的代償［19］。吳學敏等［20］的研究納入29例PD患者，其中16例為PDCN，13例為PDCI，采用ALFF分析發現，PDCI組與正常對照（HC）組相比，其雙側枕下回、小腦、丘腦及左側尾狀核的ALFF減弱，雙側楔前葉和頂下小葉、左側輔助運動區以及額上回的ALFF增強；PDCN組與HC組相比，其右側前葉以及頂下小葉的ALFF增強，未發現ALFF減弱的區域；PDCI組與PDCN組相比，其雙側丘腦和尾狀核及右側枕葉和顳上回的ALFF減弱，而右側額上回的ALFF增強；表明PD患者的認知功能主要與后側皮質以及尾狀核的活動異常相關，PDCI主要與后側皮質以及尾狀核活動減弱有關，而額葉可能參與代償，提示右側背外側額上回參與了PD患者的認知功能障礙的代償。對于伴有抑郁的PD患者，有研究發現其眶額區自發神經活動增強，而前額邊緣網絡功能連接減弱［21］。

嗅覺減退是PD常見早期癥狀，研究發現，伴有嗅覺減退的PD患者在傳統的嗅覺中心及非傳統的邊緣帶及副邊緣帶的嗅覺區域靜息態腦活動異常［22］。而伴有視幻覺的PD患者，雙側舌回、楔葉ALFF降低，顳頂區、內側顳回、小腦ALFF增高，提示PD患者視幻覺在初級視覺感知和內在視覺整合通路中均存在異常［23］。

PAPPATà等［18］研究發現，PD患者雙側海馬、扣帶回中后部、背側丘腦與右側海馬旁回等邊緣系統結構以及右側島葉的mALFF較HC組降低，這可能成為PD患者存在認知功能障礙、嗅覺減退、精神心理癥狀（焦慮、抑郁）以及自主神經功能紊亂的神經影像學證據。GOTTLICH等［24］應用圖論法研究發現，PD患者感覺運動網絡連接增強，但是視覺網絡與其他腦調節關系減弱，楔葉和腹側尾狀核、內側眶額皮質和顳葉之間的連接減弱；感覺運動模塊連接增強可能與代償機制有關，其是為了克服紋狀體-皮質-運動環路的功能缺陷或腦網絡間相互作用的丟失；視網絡的連接異常可能是對運動功能改變所產生的一種適應和代償；尾狀核頭、海馬、前額葉以及枕葉等區域存在功能連接的減弱，考慮可能和一些非運動性（執行操作能力下降、注意力分散、視空間行為表現異常）癥狀有關。另外，同側眶額下區的靜息功能連接與非運動癥狀的嚴重程度呈負相關，提示眶額下區在非運動功能障礙中發揮重要作用［25］。

3.2 rs-fMRI與PD運動癥狀 對87例PD患者進行關于運動偏側化的運動癥狀和非運動癥狀的神經連接相關性的研究發現，對側頂部下區與運動癥狀的嚴重程度呈正相關［25］，這種連接信息可能作為PD早期診斷的神經影像學標志。張佳榮等［26］通過分析不同運動分型的PD患者腦活動發現，以震顫為主型的患者主要腦活動表現符合小腦-丘腦-皮質環路與基底核-丘腦-皮質環路的共同作用，而姿勢異常步態障礙為主型患者主要體現了基底核-丘腦-皮質環路功能損傷，該研究為了解不同運動分型PD的神經生理機制奠定了基礎，并為診斷及針對性治療PD提供了新思路。

3.3 rs-fMRI與PD相關量表研究 對于PD患者，臨床應用統一帕金森病評估量表（UPDRS）、蒙特利爾認知評估量表（MoCA）、帕金森病Hoehn-Yahr分級評分量表等進行評分分級，以了解患者臨床病情變化及其功能殘疾程度［8，27］。

陳博宇等［8］研究發現，與PDCN患者比較，PDCI患者的PCC與右側內側額上回及雙側頂下小葉功能連接減弱，且連接強度與MoCA評分呈正相關，提示這些腦區在PD的認知功能損傷中發揮重要作用。另一項研究得出相似的結果，發現顳葉與尾狀核活動與MoCA得分呈正相關，尾狀核與視空間測試得分呈負相關，與Stroop干擾字色詞測試評分呈負相關，證明了這兩個區域與PD的認知功能密切相關，而右側額上回的活動增強，與MoCA得分呈負相關，這可能是認知資源的代償性再分配［20］。

一項針對早期PD患者的研究發現，早期PD患者左側小腦、左側頂葉、右側中顳葉、右側丘腦底核區、右側額上回、額中回、右側頂下小葉、右側楔前葉、左側額中和左側頂下小葉Reho顯著增高，左側殼核、左側額下回、右側海馬、右側扣帶回前部和雙側舌回Reho顯著下降，分析顯示左側殼核的Reho與UPDRS第三部分評分（UPDRS-Ⅲ評分）呈負相關，表明隨著疾病的進展，基底核靜息態神經活動異常越來越重［27］。PD患者的靜息態腦活動能為疾病障礙的病理生理機制提供線索，且可能有助于診斷。

3.4 rs-fMRI與個體PD患者研究 隨著神經影像技術的發展，影像檢查未來會在很大程度上幫助臨床醫生決策?，F在絕大部分發表的研究是PD組與健康組的組間比較，而不是在患者個體水平上進行比較。而HOU等［28］首次應用關聯向量回歸（RVR）探索rs-fMRI在個體PD患者水平上定量預測UPDRS-Ⅲ評分的價值，該研究納入84例PD患者，應用RVR進行分析，結果發現，rs-fMRI可以精確地預測個體PD患者UPDRS-Ⅲ評分，提示可以根據rs-fMRI提供的PD患者有效的神經生物學改變信息來在個體水平精確預測疾病的嚴重程度，RVR成為臨床上有用的定量評估手段。既往該方法也用于對精神疾病患者癥狀進展的定量預測，從而可以使臨床醫生盡早對該個體實行有效的干預措施［29］，該發現可能為臨床醫生面對不能合作的患者提供幫助，同時可能成為健康保健發展中更有效的評價工具。PD患者精確的臨床評估依賴于患者的合作和評估者的臨床經驗，有時，因為患者的不合作不能對疾病的階段進行評估，從而延誤對患者的早期干預。上述研究首次支持rs-fMRI可能作為個體PD患者水平的有用的臨床定量評估工具，對于幫助臨床評估有著潛在的應用價值。

3.5 rs-fMRI在PD中的其他研究 腦功能異常跟特定的頻帶有關，rs-fMRI信號的頻率區域分析可能為PD的病理和腦內多巴胺通路的生理機制提供一個有效的研究方法［30］。HOU等［31］應用ALFF檢測PD患者兩條頻率帶（slow-4和slow-5）的自發神經活動，發現紋狀體的ALFF降低，中腦ALFF升高，上述改變在slow-4更顯著，認為在slow-4，基底核和中腦的改變與病情的嚴重程度相關。張佳榮等［26］用rs-fMRI研究不同頻段（slow-2、slow-3、slow-4、slow-5、slow-6）下PD腦功能變化，結果顯示，PD相關的神經活動改變在不同頻段有不同表現，認為多頻分析可以為PD相關特異性神經活動改變的頻段選擇提供幫助，有助于了解PD的病理生理機制，為今后的神經影像研究提供新思路。

4 小結及展望

rs-fMRI作為一種新的非侵入性手段，在臨床中更容易實施。rs-fMRI技術及分析方法的不斷發展為神經系統疾病病理生理機制的深入探討提供了方法，通過靜息狀態下評估PD患者大腦內區域性和神經環路的功能使臨床醫生有可能盡早發現腦部異常。在rs-fMRI中，應用RVR定量預測PD患者病情嚴重程度，為PD個體水平的研究提供了方向，同時，該研究有望解決對臨床不合作PD患者的病情評估，為未來臨床醫生的決策提供新幫助。雖然RVR有顯著的定量預測意義及精確度，但該方法有待更多的大樣本研究證實，當今，聯合多種檢測數據和影像學標志物更有助于提高臨床決策，達到盡早給予PD患者個體化干預、推遲疾病進展的目的。

本文無利益沖突。

［1］彭帥，陳敏，李春媚，等．帕金森病靜息態腦功能MRI研究［J］．磁 共 振 成 像，2014，5（5）：321-327．DOI：10.3969/j.issn.1674-8034.2014.05.001.PENG S，CHEN M，LI C M，et al．A resting-state functional MRI study in Parkinson's disease［J］．Chin J Magn Reson Imaging，2014，5（5）：321-327．DOI：10.3969/j.issn.1674-8034.2014.05.001.

［2］NANDHAGOPAL R，MCKEOWN M J，STOESSL A J.Functional imaging in Parkinson disease［J］．Neurology，2008，70（16 Pt 2）：1478-1488．DOI：10.1212/01.wnl.0000310432.92489.90.

［3］EIDELBERG D.Metabolic brain networks in neurodegenerative disorders：a functional imaging approach［J］．Trends Neurosci，2009，32（10）：548-557．DOI：10.1016/j.tins.2009.06.003.

［4］BROOKS D J，PAVESE N.Imaging biomarkers in Parkinson's disease［J］．Prog Neurobiol，2011，95（4）：614-628．DOI：10.1016/j.pneurobio.2011.08.009.

［5］GRIFFITH H R，DEN HOLLANDER J A，OKONKWO O C，et al．Brain metabolism differs in Alzheimer's disease and Parkinson's disease dementi［J］．Alzheimers Dement，2008，4（6）：421-427．DOI：10.1016/j.jalz.2008.04.008.

［6］LEWIS M M，DU G，SEN S，et al．Differential involvement of striato- and cerebello-thalamo-cortical pathways in tremorand akinetic/rigid-predominant Parkinson's disease［J］．Neuroscience，2011，177：230-239．DOI：10.1016/j.neuroscience.2010.12.060.

［7］YU H，STERNAD D，CORCOS D M，et al．Role of hyperactive cerebellum and motor cortex in Parkinson's disease［J］．NeuroImage，2007，35（1）：222-233．D O I：10.1016/neuroimage.2006.11.047.

［8］陳博宇，范國光，劉虎，等．帕金森病認知功能障礙的靜息態腦功能連接模式改變［J］．中國醫學影像學雜志，2014，22（12）：881-884．DOI：10.3969/j.issn.1005-5185.2014.12.001.CHEN B Y，FAN G G，LIU H，et al．Resting state functional connectivity patterns of cognitive impairment in patients with Parkinson's disease［J］．Chinese Journal of Medical Imaging，2014，22（12）：881-884．DOI：10.3969/j.issn.1005-5185.2014.12.001.

［9］BISWAL B，YETKIN F Z，HAUGHTON V M，et al．Functional connectivity in the motor cortex of resting human brain using echoplanar MRI［J］．Magn Reson Med，1995，34（4）：537-541.

［10］RAICHLE M E，MACLEOD A M，SNYDER A Z，et al．A default mode of brain function［J］．Proc Natl Acad Sci U S A，2001，98（2）：676-682．DOI：10.1073/pnas.98.2.676.

［11］GREICIUS M D，SRIVASTAVA G，REISS A L，et al．Default-mode network activity distinguishes Alzheimer's disease from healthy aging：evidence from functional MRI［J］．Proc Natl Acad Sci U S A，2004，101（13）：4637-4642．DOI：10.1073/pnas.0308627101.

［12］伊濤，傅先明，錢若兵.默認網絡的靜息態功能性磁共振成像研究［J］．國際神經病學神經外科學雜志，2011，38（2）：197-198．DOI：10.16636/j.cnki.jinn.2011.02.004.YI T，FU X M，QIAN R B.Research of default mode network：a resting state fMRI study［J］．Journal of International Neurology and Neurosurgery，2011，38（2）：197-198．DOI：10.16636/j.cnki.jinn.2011.02.004.

［13］YUAN B K，WANG J，ZANG Y F，et al．Amplitude differences in high-frequency fMRI signals between eyes open and eyes closed resting states［J］．Fron Hum Neurosci，2014，8：503．DOI：10.3389/fnhum.2014.00503.

［14］ARBABSHIRANI M R，HAVLICEK M，KIEHL K A，et al．Functional network connectivity during rest and task conditions：a comparative study［J］．Hum Brain Mapp，2013，34（11）：2959-2971．DOI：10.1002/hbm.22118.

［15］HE Y，EVANS A.Graph theoretical modeling of brain connectivity［J］．Curr Opin Neurol，2010，23（4）：341-350．DOI：10.1097/WCO.0b013e32833aa567.

［16］AL-RADAIDEH A M，RABABAH E M.The role of magnetic resonance imaging in the diagnosis of Parkinson's disease：a review［J］．Clin Imaging，2016，40（5）：987-996．DOI：10.1016/j.clinimag.2016.05.006.

［17］ZHANG D，RAICHLE M E.Disease and the brain's dark energy［J］．Nat Rev Neurol，2010，6（1）：15-28．DOI：10.1038/nmeurol.2009.198.

［18］PAPPATà S，SANTANGELO G，AARSLAND D，et al．Mild cognitive impairment in drug-naive patients with PD is associated with cerebral hypometabolism［J］．Neurology，2011，77（14）：1357-1362．DOI：10.1212/WNL.0b013e3182315259.

［19］劉波，陳俊，劉峴，等．帕金森病靜息態腦默認狀態網絡的觀察［J］．中國醫學影像技術，2009，25（7）：1156-1159．DOI：10.3321/j.issn：1003-3289.2009.07.009.LIU B，CHEN J，LIU X，et al．Observation on brain default mode network in patients with Parkinson disease［J］．Chin J Med Imaging Technol，2009，25（7）：1156-1159．DOI：10.3321/j.issn：1003-3289.2009.07.009.

［20］吳學敏，候亞男，劉江濤，等．帕金森病認知功能障礙患者低頻振幅算法功能性磁共振研究［J］．中華行為醫學與腦科 學 雜 志，2013，22（3）：218-220．DOI：10.3760/cma.j.issn.1674-6554.2013.03.009.WU X M，HOU Y N，LIU J T，et al．Application of amplitude of low frequency fluctuation to cognitive impaired patients with Parkinson's disease：a resting state fMRI study［J］．Chinese Journal of Behavioral Medicine and Brain Science，2013，22（3）：218-220．DOI：10.3760/cma.j.issn.1674-6554.2013.03.009.

［21］LUO C，CHEN Q，SONG W，et al．Resting-state fMRI study on drug-naive patients with Parkinson's disease and with depression［J］．J Neurol Neurosurg Psychiatry，2014，85（6）：675-683．DOI：10.1136/jnnp-2013-306237.

［22］SU M，WANG S，FANG W，et al．Alterations in the limbic/paralimbic cortices of Parkinson's disease patients with hyposmia under resting-state functional MRI by regional homogeneity and functional connectivity analysis［J］．Parkinsonism Relat Disord，2015，21（7）：698-703．DOI：10.1016/j.parkreldis.2015.04.006.

［23］YAO N，PANG S，CHEUNG C，et al．Resting activity in visual and corticostriatal pathways in Parkinson's disease with hallucinations［J］．Parkinsonism Relat Disord，2015，21（2）：131-137．DOI：10.1016/j.parkreldis.2014.11.020.

［24］GOTTLICH M，MüNTE T F，HELDMANN M，et al．Altered resting state brain networks in Parkinson's disease［J］．PLoS One，2013，8（10）：e77336．DOI：10.1371/journal.pone.0077336.

［25］YOO K，CHUNG S J，KIM H S，et al．Neural substrates of motor and non-motor symptoms in Parkinson's disease：a resting FMRI study［J］．PLoS One，2015，10（4）：e0125455．DOI：10.1371/journal.pone.0125455.

［26］張佳榮，高中展，侯亞男，等．帕金森病患者不同頻率自發腦活動的fMRI研究［J］．中華行為醫學與腦科學雜志，2016，25（3）：220-225．DOI：10.3760/cma.j.issn.1674-6554.2016.03.006.ZHANG J R，GAO Z Z，HOU Y N，et al．Spontaneous neural activity in different frequency bands in Parkinson 's disease：a fMRI study［J］．Chin J Behav Med & Brain Sci，2016，25（3）：220-225．DOI：10.3760/cma.j.issn.1674-6554.2016.03.006.

［27］YANG H，ZHOU X J，ZHANG M M，et al．Changes in spontaneous brain activity in early Parkinson's disease［J］．Neurosci Lett，2013，549：24-28．DOI：10.1016/j.neulet.2013.05.080.

［28］HOU Y，LUO C，YANG J，et al．Prediction of individual clinical scores in patients with Parkinson's disease using restingstate functional magnetic resonance imaging［J］．J Neurol Sci，2016，366：27-32．DOI：10.1016/jns.2016.04.030.

［29］TOGNIN S，PETTERSSON-YEO W，VALLI I，et al．Using structural neuroimaging to make quantitative predictions of symptom progression in individuals at ultra-high risk for psychosis［J］．Front Psychiatry，2014，4：187．DOI：10.3389/fpsyt.2013.00187.

［30］ZHANG J，WEI L，HU X，et al．Specific frequency band of amplitude low-frequency fluctuation predicts Parkinson's disease［J］．Behav Brain Res，2013，252：18-23．DOI：10.1016/j.bbr.2013.05.039.

［31］HOU Y，WU X，HALLETT M，et al．Frequency-dependent neural activity in Parkinson's disease［J］．Hum Brain Mapp，2014，35（12）：5815-5833．DOI：10.1002/hbm.22587.