中醫藥治療心肌纖維化的研究進展*

曾紫凡 王 偉

（北京中醫藥大學中醫學院，北京 100029）

心肌纖維化經常伴隨著各種心血管疾病的發生，是多種心血管疾病（如高血壓、心肌梗死、心衰、心律失常、心源性猝死等）發展到一定階段的共同病理改變。中醫學上將心肌纖維化歸屬于 “心痹”“心悸”“喘證”“水腫”“眩暈”等范疇［1］。 現代醫學研究證明，心肌纖維化的發生機制與多種因素例如腎素-血管緊張素-醛固酮系統、炎癥反應、氧化應激以及各種生長因子與細胞因子的異常調節有關。現代醫學針對上述單一的病理環節進行干預，然而中藥在中醫傳統理論指導下，因具有多成分、多途徑、多靶點等特點，在防治心肌纖維化方面具有獨特的優勢。本文擬就單味中藥和中藥經典復方抑制或逆轉心肌纖維化發生發展的確切療效進行綜述。

1 單味中藥治療心肌纖維化的概況

心肌纖維化的中醫病機總屬本虛標實、久病入絡、本虛為陰陽虧虛、標實為痰濁、瘀血、痞塊、熱毒。根據有關文獻整理總結出防治心肌纖維化的單味中藥，分類如下［2］：益氣養陰溫陽藥、活血化瘀藥、祛痰軟堅散結藥、降濁消積藥、利水消腫藥、平肝潛陽藥、清熱解毒藥等。接下來以丹參、黃芪、葛根為例闡述其對心肌纖維化的作用。

1.1 丹參 丹參為唇形科植物丹參（Salvia miltiorrhiza Bge.）的干燥根及根莖，中醫上將其歸為活血祛瘀類藥物，養血涼血活血祛瘀，臨床上常用于治療心血管系統疾病、消化性潰瘍、肝硬化等。其主要成分為醌類化合物丹參酮Ⅰ、ⅡA、ⅡB，其中丹參酮ⅡA是丹參中最豐富、結構最具代表性的丹參酮［3］。丹參酮具有擴張冠

脈、降血脂、抗血栓等藥理作用。周代星等通過對大鼠心肌成纖維細胞的體外培養，發現丹參酮ⅡA預處理可以顯著抑制轉化生長因子（TGF）-β1誘導的Smad3磷酸化，上調Smad7蛋白的表達，并且呈濃度依賴性降低TGF-β1誘導的結締組織生長因子（CTGF）與Ⅰ型膠原的表達，提示丹參酮ⅡA在一定程度上可干擾心肌成纖維細胞內TGF-β1-Smads信號通路，抑制細胞外基質的合成與分泌，從而抑制心肌纖維化［4］。馬艷秋等對血管緊張素（Ang）Ⅱ誘導的心肌纖維化大鼠模型進行了研究，發現丹參酮ⅡA對大鼠血壓無明顯影響，但可降低左心室質量（LVW）和左心室質量指數（LVMI），抑制 AngⅡ誘導的膠原沉積，下調 CTGF、纖溶酶原激活物抑制劑（PAI）-1、TGF-β1 mRNA 和蛋白表達，抑制Smad2/3磷酸化，并且呈濃度依賴性，從而改善大鼠心肌纖維化，發揮保護心臟的作用［5］。丹參酮ⅡA磺化后可制成丹參酮ⅡA磺酸鈉 （STS），實驗證明，STS能夠明顯改善心肌纖維化，降低左室心肌α-SMA、TGF-β1、OPN、RhoA 和 ROCK1 的蛋白表達水平，提示其抑制纖維化的作用可能與抑制心肌成纖維細胞向肌成纖維細胞分化有關，也為丹參酮ⅡA在臨床上不同劑型的使用提供了線索［6］。

1.2 黃芪 黃芪為豆科植物蒙古黃芪（Astraqalus membranaceus Bge.var.mongholicus（Bge.） Hsiao）或膜莢黃芪（Astraqalus membranaceus （Fisch.） Bge.）的干燥根，中醫上屬于補氣類藥物，有補氣升陽、利水退腫的功效，臨床常用于治療各種心血管疾病、消化道疾病、呼吸系統疾病等。其主要成分為三萜類化合物黃芪皂苷。黃芪皂苷具有強心、調節免疫、抗腫瘤等藥理作用。張召才等使用黃芪甲苷干預病毒誘導的慢性心肌纖維化大鼠，發現黃芪甲苷可以降低慢性心肌炎小鼠的死亡率、降低心肌膠原容積分數（CVF）、減輕心肌纖維化，其抗心肌纖維化的作用是通過抑制 TGF-β1、促進基質金屬蛋白酶 （MMP）-13和 MMP-14在心臟中的表達而實現的［7］。蔣洪強等也對黃芪甲苷進行了研究，發現黃芪甲苷能夠呈劑量依賴性降低慢性心力衰竭（CHF）大鼠心肌組織的CVF，下調TGF-β1的mRNA及蛋白表達，改善CHF大鼠的心臟功能，減輕心肌纖維化程度［8］。另一方面，通過對AngⅡ誘導的心肌成纖維細胞的研究，張冬梅等發現，黃芪甲苷具有降低AngⅡ引起的Ⅳ型膠原mRNA的表達與分泌的趨勢，但差異無統計學意義，提示黃芪甲苷抗心肌纖維化的作用可能不是通過直接抑制AngⅡ引起的Ⅳ型膠原的合成來實現的［9］。

1.3 葛根 葛根為豆科植物野葛（Puerarialobata（Willd.）Ohwi.）或甘葛藤（Puerariathomsonii Benth.）的根，中醫上分為解表類藥，具有發表解肌、解熱生津的功效，臨床上常用于治療各種心血管疾病。其主要有效成分為黃酮類物質葛根素，葛根素具有降血脂，擴張血管，增加冠脈血流量，改善微循環，降壓等保護心血管系統的藥理學作用。劉詩英等對葛根素在不同時期干預異丙腎上腺素（ISO）誘導的大鼠心肌纖維化進行了研究，發現葛根素可能是通過抑制左室心肌組織中CTGF以及TGF-β1的過度表達，從而減少心肌纖維化大鼠的左室心肌間質膠原沉積，減輕和延緩大鼠心肌纖維化，并且以早期干預的效果更為明顯［10］。Huang等研究發現，葛根素能夠通過降低AngⅡ含量，下調單核細胞趨化蛋白（MCP）-1以及蛋白酶激活受體（PAR）2的表達，抑制心臟巨噬細胞的浸潤，從而改善高血壓大鼠的心肌纖維化［11］。另外，也有研究證明，葛根素預處理能夠提高Bcl-2表達，降低Bax的表達，降低Caspase3的活性以及減少NF-κB p65的磷酸化水平，從而抑制缺血再灌注導致的大鼠心肌細胞凋亡，保護心肌細胞［12］。

2 中藥復方治療心肌纖維化的概況

中醫學是以臨床辨證、病證結合為優勢的醫學，而心肌纖維化是多種常見心血管疾病發生發展共同的病理基礎，在臨床上心血管疾病的癥狀表現不盡相同，存在不同的證型，所以基于中藥配伍的原理，應用中藥復方，盡可能做到降不傷氣、燥不傷肝、滋不礙脾，以期達到陰陽平衡的目的。

2.1 經典中藥處方對防治心肌纖維化的作用 四逆湯出自《傷寒論》，由附子、干姜、炙甘草組成，有回陽救逆之功效，主治心腎陽衰寒厥證，臨床常用于心肌梗死、心力衰竭、急性胃腸炎吐瀉過多或某些急證大汗出現休克者。有研究顯示，四逆湯能夠有效抑制ISO所致大鼠心肌纖維化，改善心功能，其機制可能與減少血清AngⅡ的生成，抑制大鼠心肌TGF-β1的表達有關［13］。廖火城等進一步研究證明，四逆湯可以通過下調Smad2的表達，上調Smad7的表達，從而改善ISO誘導的大鼠的心肌纖維化［14］。也有四逆湯的加減運用研究顯示，參芪四逆湯可以改善心肌纖維化大鼠的血流動力學指標及CVF值，降低大鼠心肌組織中TGF-β1和CTGF的表達，抑制壓力負荷大鼠心肌纖維化的進展［15］。另外，李潔等研究顯示，加味茵陳四逆湯可上調肝纖維化小鼠Smad7 mRNA的表達，抑制Ⅰ型及Ⅲ型膠原mRNA的表達，發揮對肝纖維化的抑制作用［16］。提示四逆湯的加減運用也能夠改善纖維化的發展。天麻鉤藤飲出自《中醫內科雜病證治新義》，主要由天麻、鉤藤、生決明、梔子、黃芩、川牛膝、杜仲、益母草、桑寄生、夜交藤、朱茯苓組成，有平肝熄風、清熱活血，補益肝腎的療效，主治肝陽偏亢，肝風上擾證，臨床常用于高血壓、急性腦血管病等。孫敬和等使用天麻鉤藤飲干預自發性高血壓大鼠（SHR）發現，天麻鉤藤飲可顯著降低SHR收縮壓、LVW及LVMI、心肌膠原含量、心肌血管周圍膠原面積和管腔面積比例（PVCA）、血漿及心肌組織局部AngⅡ、醛固酮（ALDO）水平，從而降低血壓，抑制左室肥厚及心肌纖維化，且天麻鉤藤飲降低心肌組織中ALDO含量的效果較卡托普利好［17］。張國華等分別用血府逐瘀湯、溫膽湯以及天麻鉤藤飲對SHR大鼠進行了干預，發現三者均能減緩或逆轉高血壓心肌纖維化，其機制可能與抑制SHR大鼠TGF-β1和胰島素樣生長因子（IGF）-1的表達，從而降低心肌細胞外基質膠原的合成有關，且血府逐瘀湯可能還通過抑制SHR大鼠心肌組織中PKC、ERK1/ERK2的表達，進而發揮抗心肌纖維化的作用［18-19］。血府逐瘀湯出自清代王清任《醫林改錯》是活血化瘀代表方之一，由桃紅四物湯（赤芍易白芍，生地黃易熟地黃）和四逆散（枳殼易枳實）加牛膝、桔梗而成，有養血活血祛瘀、行氣止痛之功效，其不同制劑以及加減運用被臨床廣泛用于各種心血管疾病。趙想玲等進一步用離體實驗證明，血府逐瘀湯能有效抑制TGF-β1誘導的心肌成纖維細胞的增殖，降低其Ⅰ型膠原mRNA及蛋白的表達，提示血府逐瘀湯中含有抑制心肌纖維化的有效成分［20］。

2.2 中成藥防治心肌纖維化的作用 芪藶強心由黃芪、附子、人參、丹參、葶藶子、澤瀉、紅花、玉竹、陳皮、桂枝、香加皮組成，具有益氣溫陽、活血通絡、利水消腫的功效，其膠囊劑已在2004年由中國食品藥品監督管理局（FDA）認證用于治療心力衰竭。張麗等通過對腹主動脈部分縮窄所致CHF大鼠心肌纖維化的研究，發現芪藶強心膠囊高、中、低劑量組LVMI、CVF以及CTGF蛋白的表達均顯著減弱；高、中劑量組左心室舒張末期壓（LVEDP）顯著降低，Ⅰ型/Ⅲ型膠原顯著降低［21］。Zhou等研究證明，芪藶強心膠囊能夠通過激活mTOR通路，改善缺血再灌注所致小鼠心臟重塑的發展，改善心功能，減少心肌梗死面積、心肌纖維化，增加存活率［22］。最近也有研究顯示，芪藶強心膠囊能夠改善冠狀動脈左前降支結扎（LAD）所致心肌梗死-心力衰竭（HF）大鼠的心臟紊亂，以及心室重塑，該心臟保護作用可能與上調血管內皮生長因子（VEGF），上調Akt磷酸化，減緩細胞凋亡、心肌纖維化有關［23］。扶正化瘀膠囊主要由丹參、蟲草菌絲、桃仁、松花粉、五味子、絞股藍等中藥組成，可活血化瘀、益氣扶正，臨床常用于治療肝纖維化。現有研究顯示，扶正化瘀膠囊可以防治心肌梗死大鼠的心肌纖維化，該復方可能是通過降低心肌梗死大鼠梗死邊緣區心肌組織Rock1、Rock2的蛋白表達及Rock2的mRNA表達而發揮其抑制心肌纖維化、改善心肌梗死后左室重構作用的［24］。

3 總結和展望

綜上，中醫藥治療心肌纖維化已經取得了顯著的成果。經研究證明，還有很多中藥的有效成分例如姜黃素、槲皮素、蘆丁、熊果酸、小檗堿、白藜蘆醇等具有抑制心肌纖維化的作用，也還有很多中藥復方例如古方大黃蟲丸、自擬方康達心口服液、芪參益氣顆粒、抗纖益心方等有效方劑未寫入上文。根據中醫辨證的不同或者所致心肌纖維化的病因不同，需選擇不同的中藥及其復方來進行治療，例如高血壓所致心肌纖維化常選用活血化瘀、補益肝腎的方法，冠心病所致心肌纖維化常運用活血化瘀、行氣止痛的方法等。在被證明有確切療效的前提下，人們對中藥的治療機制進行了更為深入的研究。研究的重點多集中在TGF-β1-Smad介導各種臟器纖維化的經典信號通路上，并證明了中藥在抑制該信號通路方面具有顯著的效果。然而，中藥及其復方含有多個有效成分，同時具有多靶點作用的功效，最終導致其治療機制難以研究清晰。中藥較西藥的優勢除副作用小之外也未明確，且其副作用的相關研究尚且稀少，為中醫藥的國際化進程帶來了障礙。另外，從以上研究可看出，中藥不同的劑型以及給藥途徑可以促進發揮其藥效，提示藥劑學及藥代動力學的研究也有待于發展。復方的加減運用也尚且缺少與原方的比較，所以未突出其加減運用的優勢，從而在經典復方的基礎上進行改進。因此，進一步充實對中藥的各方面研究，為臨床上對中藥及其復方的研究及使用提供事實依據以及理論基礎是必不可少的。

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