腸腦軸與帕金森病發病機制研究進展

何屹，余剛，鄭鵬，王昊天

本研究要點：

近年來，腸道是人類“第二大腦”這一觀點逐漸得到越來越多學者的認同，關于微生物-腸-腦軸與神經系統疾病的研究也越來越多。綜合國內外有關微生物-腸-腦軸及帕金森病的研究現狀，本文得出腸道微生物菌群會影響腸神經系統發育，通過腦和腸道功能整合的雙向信息交流，可能與帕金森病發病有一定關系，并導致帕金森病進展等。因此，了解帕金森病發病機制與微生物-腸-腦軸之間的關系可能會為帕金森病治療方案提供新的方向。

帕金森病（PD）是一種最常見的神經系統退行性疾病，其發病機制尚不完全明確，目前多數學者認為PD是由神經遞質（包括多巴胺）、環境因素及遺傳因素共同作用所致［1］。疾病的復雜性給PD早期診斷帶來極大挑戰，PD診斷的金標準是死后尸解病理證實腦黑質致密部（SNpc）神經元退行性改變和路易小體（內含異常α突觸核蛋白聚集）形成。疾病早期PD患者SNpc即存在顯著的多巴胺能神經元凋亡，導致多巴胺缺乏進而出現PD癥狀，其中包括運動癥狀及非運動癥狀。多巴胺受體激動劑、左旋多巴等藥物可用于治療PD，但治療效果有限，時間越長，藥物的不良反應越明顯，療效也越弱。近年來，隨著人口老齡化趨勢日益加深，PD患病率逐年增加，因此迫切需要探究更安全有效的治療手段。

許多PD患者胃腸道癥狀常早于典型的運動癥狀數年甚至數十年，例如便秘等，提示腸道微生物菌群可能與PD之間存在某種聯系。有學者回顧性分析了曾接受胃迷走神經干切斷術治療的患者，結果發現接受手術治療20年后患者患PD的風險較未接受該手術的對照人群大幅度降低，因此認為PD的發生可能起源于胃腸道，并通過迷走神經傳播至大腦［2］。

近年來，隨著科學研究的深入，學者們發現腸道菌群失調可能與自閉癥、多發性硬化、PD、焦慮癥和抑郁癥等一系列神經精神疾病有關［3］，故本文特就目前微生物-腸-腦軸與PD的相關研究進展做一綜述。

本文文獻檢索策略：

以“Microbiota-gut-brain axis, Parkinson's disease”為關鍵詞檢索PubMed數據庫中2004—2017年相關文獻。納入標準：帕金森病發病機制與腸腦軸相關的病例對照研究。排除標準：重復報道、質量較差的文獻。

1 微生物-腸-腦軸

微生物-腸-腦軸是將大腦和腸道功能整合的雙向信息交流系統，并涉及神經通路、免疫和內分泌機制［4］。有研究顯示，神經肽Y、膽囊收縮素、瘦素、多巴胺、r-氨基丁酸（GABA）、5-羥色胺以及谷氨酸等物質也參與胃腸道與大腦的雙向信息傳導［5］。在生理條件下，該軸負責調節消化過程（即運動與分泌）、免疫功能以及對內臟刺激的感知和情緒反應［6］。除了神經內分泌系統和神經免疫系統之外，該軸還包括了中樞神經系統（CNS）、自主神經系統（ANS）的交感神經和副交感神經分支和腸神經系統（ENS）。從腸道到CNS的傳入纖維（如大腦、扣帶回、小腦扁桃體和扁桃體皮質）以及腸道平滑肌的效應纖維是沿著微生物-腸-腦軸進行雙向信息交流的主要途徑［7］。微生物-腸-腦軸的失調涉及多種疾病，包括焦慮癥、抑郁癥、肝臟疾病、腸道炎癥、胃腸運動障礙和慢性腹痛綜合征等多種疾病［4］。現在普遍認為在腸腦軸雙向信息交流中，微生物菌群的參與十分活躍且具有一定影響［8］。綜上，這個復雜的網絡現在被認為可影響胃腸道和大腦的功能。

2 腸道微生物菌群與健康的關系

最初的研究認為腸道微生物菌群主要是共生菌，共生菌可控制病原菌數量［5］。而現在發現這些菌群還有助于消化，對產生必需的代謝物質以及免疫系統發育起重要作用［9］。腸道微生物菌群還在調節免疫系統和神經系統發育中起關鍵作用，并且是維生素K的主要來源以及維生素B復合物的部分來源［5］。有研究顯示，無菌大鼠較正常對照組大鼠需要攝取更多的維生素K、維生素B12和維生素B6［10］。喂食無菌食物的無菌嚙齒動物表現出基礎代謝的減少、肝臟和血液中膽固醇的增加以及ENS結構、功能的差異［5］。此外，無菌小鼠T細胞和B細胞的缺陷與原始免疫細胞沒有暴露在正常腸道微生物菌群產物的環境中有關［11］。腸道微生物菌群失調可直接引起許多疾病，如腸道疾病（如結直腸癌和炎性腸病等）、代謝性疾病（如糖尿病、代謝綜合征等）［9］。CNS通過交感神經和副交感神經與腸道進行信息交流，有研究表明腸道微生物菌群失調可能與神經系統疾病（如PD、阿爾茨海默病、多發性硬化等）發病有關［3］。

3 腸道微生物菌群對ENS生長、發育的作用

人類出生后胃腸道立刻被復雜的微生物菌群定植（1 000余種，且數量＞100萬億），而這些胃腸道微生物菌群影響宿主生理的多個方面，包括代謝、免疫反應、行為和晝夜節律等［4］。有研究發現，與正常對照相比，無菌小鼠腸神經元數目明顯減少，且發生腸道蠕動障礙，推測腸道微生物菌群可能對ENS生長、發育有一定作用［11］。無菌小鼠表現出內在原始傳入神經元（IPANs）（腸腦神經通路的一部分）興奮性減弱［12-13］、腸道膠質細胞（EGCs）在腸黏膜的生長、發育中存在缺陷等［14］，而這些現象表明微生物菌群對于腸神經發育和沿腸腦軸的信號傳導是必需的。有研究顯示，無菌小鼠肌間神經元的減少發生在其出生后第3天［15］，因出生后3 d內腸道微生物菌群的數量和多樣性尚未建立［16］，這一現象提示除了與產后小鼠早期腸道微生物菌群發生變化有關以外，其母體的腸道微生物菌群也可能在妊娠期間通過子宮胎盤循環對ENS生長、發育發揮作用，這與微生物菌群可能產前就已經在腸道定植這一觀點相符［17］。研究顯示，母體微生物菌群衍生因子和相關抗體通過哺乳的方式傳遞給后代,有助于維持后代免疫細胞和神經元穩態［18-19］。以上研究表明，在發育的關鍵時期，宿主微生物之間動態的相互作用可增加神經發育障礙的風險，并對神經元功能具有長期影響。

4 PD與微生物-腸-腦軸

BRAAK等［20］曾對早期PD患者進行尸檢發現，患者ENS中存在由α突觸核蛋白形成的路易小體，意味著ENS可能是α突觸核蛋白聚集的起始位點，α突觸核蛋白隨后可能通過迷走神經纖維播散到大腦。有研究顯示，將α突觸核蛋白注入大鼠腸壁內，α突觸核蛋白可能以5～10 mm/d的速度通過迷走神經纖維傳遞到迷走神經背核中［21］。鑒于PD患者一般僅在出現運動癥狀后才去就診，并且直到已經發生多巴胺能神經元顯著減少才接受治療，腸道內α突觸核蛋白異常聚集可作為早期診斷PD的有用的潛在生物標志物。

PD患者腦內炎性細胞因子高表達及炎性反應被認為可能促使疾病進展。研究發現，PD患者腸道中存在促炎性細胞因子基因和膠質細胞標志物膠質纖維酸性蛋白（GFAP）、SOX10、S1000異常升高及GFAP磷酸化減少，表明腸道炎癥和膠質細胞調節異常與PD發生可能有關［22-23］。VILLARAN等［24］報道了葡聚糖硫酸鈉誘導的結腸炎可加重脂多糖誘導的神經炎性反應（如神經變性），表現為腦組織中腫瘤壞死因子α（TNF-α）、一氧化氮合酶（iNOS）和白介素（IL）的mRNA轉錄增加。這種腸道慢性炎癥可能使血-腦脊液屏障通透性增加、免疫細胞活化和浸潤，最終導致CNS出現異常的炎性反應，導致神經元凋亡。

本研究不足：

目前有關于微生物-腸-腦軸與帕金森病的研究尚具有局限，仍需更多針對微生物菌群、宿主免疫系統、腸神經系統及中樞神經系統之間相互作用的分子機制的研究，有助于臨床更深一步地理解相關機制及未來針對帕金森病制定新的治療策略。

5 腸道微生物菌群促進了PD的臨床癥狀及神經炎癥過程

一項發表在Cell雜志上的研究首次從生物學機制層面揭示了腸道微生物和PD的聯系［25］。既往研究已證實，PD患者的腸道微生物會發生改變，而且人體中約50%的多巴胺由腸道產生［26］。有學者發現，腸道微生物菌群正常的小鼠腦內逐漸出現α突觸核蛋白異常聚集，而無菌小鼠腦內并沒有α突觸核蛋白異常聚集［25］。此外，無菌小鼠的運動功能明顯優于腸道具有完整微生物菌群的小鼠［27］。然而，這兩組小鼠均過表達α突觸核蛋白，因此其在基因表型上相同，唯一的區別在于是否存在腸道微生物菌群，而一旦移除腸道微生物菌群，小鼠運動功能則得到改善。另外也有研究證實，與保留腸道微生物菌群的對照組相比，移除PD小鼠模型腸道微生物菌群后，其運動癥狀及α突觸核蛋白異常聚集均有所緩解［28］。因此，多數研究者認為腸道菌群在PD癥狀中扮演著重要角色。

腸道微生物分解膳食纖維后產生多種代謝產物，包括短鏈脂肪酸［17］，其被結腸上皮細胞攝入并影響宿主的生理過程。腸道微生物菌群通過生成短鏈脂肪酸，促進α突觸核蛋白介導運動障礙以及大腦相關腦區病理過程；若腸道微生物菌群缺乏則短鏈脂肪酸無法生成從而降低小膠質細胞的興奮性，進而使得α突觸核蛋白介導的大腦病理過程受限。而短鏈脂肪酸具有調節小膠質細胞活性以及促進PD發生、發展的作用。研究表明，喂養短鏈脂肪酸的無菌小鼠表現出了和腸道菌群正常小鼠同樣的運動障礙，PD相關腦區也同時出現了α突觸核蛋白異常聚集［25］。這一發現提示短鏈脂肪酸可能激活CNS小膠質細胞［28］，引發神經炎性反應，進而導致神經元損傷甚至死亡。

乙酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽為腸道中3種最豐富的短鏈脂肪酸。有研究表明，向野生型小鼠喂食以上3種短鏈脂肪酸的混合物之后，小膠質細胞介導的神經免疫應答、運動異常及相關腦區的α突觸核蛋白異常聚集［25］。有學者認為腸道微生物群可通過激活小膠質細胞介導神經免疫應答參與PD發病，從而促進神經退行性改變［29］。此外，PD患者糞便內的微生物顯著多于正常健康對照組，研究人員分別將健康人群和PD患者的腸道微生物菌群移植到過表達α突觸核蛋白的無菌小鼠，移植PD患者腸道菌群的小鼠開始出現PD運動障礙等癥狀，而移植健康人群腸道菌群的小鼠則未出現上述癥狀，以上這些結果提示腸道微生物菌群在PD發病機制中可能起至關重要的作用［25］。

便秘是PD患者自主神經功能障礙的的癥狀之一。研究發現，腸道微生物菌群正常小鼠便秘癥狀較為嚴重，同時還發現腸道微生物菌群正常小鼠較無菌小鼠對照組其SNpc等腦區中α突觸核蛋白顯著增加，可能提示腸道微生物菌群促進了α突觸核蛋白聚集［25］。

6 小結及展望

綜上所述，腸道微生物菌群可能在PD發生、發展中起著至關重要的作用，挑戰了以往將PD病因聚焦于大腦的這一觀點，或有利于尋找PD治療的新方法，腸道微生物及其代謝產物可能成為治療PD的一個新“靶點”，以實現PD的精準治療。但是在此之前仍需更進一步的研究加以明確哪些腸道微生物與PD的發病相關。目前已有證據表明ENS的發育和功能由腸道微生物菌群及宿主免疫系統調控，ENS除了對胃腸道內環境穩定十分重要以外，還是微生物-腸-腦軸的關鍵中繼站，ENS缺陷可能導致CNS疾病，因此，對于針對微生物菌群、宿主免疫系統與ENS之間相互作用的分子機制的更深一步的理解，將有助于科學家針對多種神經退行性疾病制定新的治療策略。

作者貢獻：何屹進行文章的構思與設計，文獻/資料收集、整理，撰寫論文；鄭鵬進行文章可行性分析；王昊天進行論文的修訂，英文的修訂；余剛負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責，監督管理。

本文無利益沖突。

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