黃芪多糖對糖尿病心肌病防治機制的研究進展*

葉 婷 王 磊 陳 晶 劉 莉

（1.黑龍江中醫藥大學，黑龍江 哈爾濱 150040；2.黑龍江中醫藥大學附屬第二醫院，黑龍江哈爾濱 150001；3.哈爾濱職業技術學院，黑龍江 哈爾濱 150001；4.黑龍江中醫藥大學附屬第一醫院，黑龍江 哈爾濱 150040）

糖尿病心肌病（DCM）是糖尿病的并發癥之一，是在沒有冠狀動脈疾病和高血壓的情況下，發生的特異性的心肌病變［1］。一些臨床資料表明，在糖尿病確診之前高血糖就已經促使心血管發生病變，且糖尿病患者心血管疾病的預后能力很差，病死率極高。黃芪多糖（APS）是黃芪的主要活性成分之一，在糖尿病及其并發癥的防治方面取得較好的效果，具有改善糖脂代謝、增加胰島素敏感性、調節免疫、保護心肌超微結構等功能。近年來，APS在DCM的防治方面研究較多，現就黃芪多糖對DCM防治機制進行綜述。

1 糾正心肌糖脂代謝紊亂

DCM發生時，心肌的主要供能物質葡萄糖和脂肪酸發生代謝障礙。葡萄糖的攝取是通過特殊的葡萄糖轉運體4（GLUT4）介導的，高糖狀態下，心肌細胞膜GLUT4明顯減少，致使葡萄糖轉運受阻，心肌細胞的能量代謝受到影響。隨著葡萄糖氧化利用率的下降，脂肪酸氧化率不斷加快，大量游離脂肪酸（FFA）堆積，異位脂肪沉積和隨后的脂質過氧化的過氧化物酶體增殖物激活受體 α（PPARα）調控途徑，最終導致 DCM［2］。有研究表明，APS能夠增加大鼠心肌中的GLUT4的表達，降低血糖，改善心肌組織胰島素抵抗［3］。王鳳杰等研究發現，APS能顯著降低血糖和FFA，減輕糖尿病大鼠心肌損傷［4］。唐思夢等實驗證明，APS干預高脂飲食聯合鏈脲佐菌素構建的2型糖尿病大鼠模型，短期用藥（藥物干預4周后）降糖幅度小，但長期用藥（藥物干預8周后）降糖藥效顯著，同時能明顯改善脂代謝紊亂［5］。APS體外和體內試驗，減少FFA，增加糖攝取，PPARα靶基因調控通路參與FFA氧化下調，治療APS可以通過主要依賴于心臟PPARα機制防止脂毒性心肌病發展［6］。另有研究表明，APS 通過 SIRT1-PGC-1α/PPARα-FGF21信號通路改善糖脂代謝，改善胰島素抵抗［7］。

2 抗心肌纖維化

DCM的心肌組織特征性病理改變為心肌纖維化，是心肌細胞死亡和炎癥反應的結果［8］。心肌纖維化是由于成纖維細胞合成細胞外基質增加，Ⅰ型和Ⅲ型膠原是構成細胞外基質的主要成分。加速的細胞外基質沉積導致心室僵硬，室壁彈性降低，也刺激局部細胞因子和核因子κB（NF-κB）的增加，膠原可通過晚期糖基化終產物（AGEs）進一步糖化，損害其降解，導致纖維化、心肌僵硬和舒張功能減退。研究表明，轉化生長因子-β（TGF-β）、結締組織生長因子（CTGF）和 ADP-核糖聚合酶1（PARP-1）等相關轉錄因子的過度表達可能導致膠原沉積增加［9］。此外，基質金屬蛋白酶（MMPs）與其組織型抑制物（TIMPs）的相互拮抗作用調節細胞外基質的有序降解，高糖、炎性因子等刺激導致平衡失調，促進心肌纖維化。相關研究發現，糖尿病小鼠心肌細胞中MMP-2表達減少，促進心肌纖維化。陳紅霞等［10］研究表明，APS 可降低 TGF-β1 和 TNF-α表達，增加SOD活性，減少MDA含量，減輕DCM大鼠心肌氧化應激和纖維化，減輕糖尿病造成的心肌損傷。

3 抗氧化應激

氧化應激在DCM的發病過程中起重要作用，活性氧（ROS）的增加促進細胞凋亡的發生，導致心臟形態和功能的異常，最終發展為DCM。超氧化物歧化酶家族作為主要的抗氧化系統，主要包括細胞質超氧化物歧化酶物種（SOD1），線粒體超氧化物歧化酶（SOD2）和細胞外超氧化物歧化酶（SOD3）。其中，SOD2是最關鍵的超氧化物歧化酶，SOD2將大量的過氧化物催化為H2O2，H2O2由線粒體谷胱甘肽過氧化物酶催化為H2O［11］。相關研究結果表明，APS能增強STZ誘導的糖尿病小鼠心臟SOD活性，減少心肌H2O2的生成，提示APS的作用可能與SOD活性有關。在STZ誘導的DCM模型大鼠中，可明顯改善其心功能和血流動力學，保護心臟的超微結構，增強心肌SOD活性，減少心肌H2O2的生成，減輕心肌細胞的凋亡和壞死［12］。

4 糾正Ca2+調節異常

生理狀態下，Ca2+通過L-型電壓依賴性鈣離子通道的激活內流，觸發儲存在肌漿網的Ca2+釋放，游離Ca2+結合肌鈣蛋白c，導致心肌收縮。肌漿網Ca2+-ATP酶 2a（SERCA2a）激活，細胞膜的 Na+/Ca2+交換，Ca2+泵出胞漿，心肌舒張［13］。在DCM時，鈣泵的活性降低，肌漿網上Ca2+濃度升高，Na+/Ca2+交換受限，Ca2+停留在細胞膜上，線粒體攝取鈣減少，ATP合成率降低，心臟收縮能力下降。因此，鈣調節紊亂導致心臟舒張/收縮功能障礙和心肌肥厚。劉洪鳳等研究發現，APS能降低大鼠心肌組織L型Ca2+通道蛋白mRNA表達量，減少糖尿病心肌細胞外鈣內流，糾正心肌Ca2+調節異常［14］。

5 抗心肌細胞凋亡

心肌細胞凋亡是糖尿病的重要病理因素，細胞凋亡導致心肌細胞喪失，心肌收縮能力下降，最終導致心臟重塑［15］。其中，心肌細胞死亡的程度與DCM的病情嚴重程度密切相關，減輕心肌細胞凋亡已被證明可以預防糖尿病心肌病，DCM細胞凋亡機制尚不清楚。研究表明，它可能與氧化/硝化應激和炎癥因子如TNF-α水平增加相關。在DCM中，心肌細胞凋亡是通過內源性途徑（線粒體介導通路）和外源途徑（死亡受體介導通路）啟動的［16］。 半胱天冬酶（Caspases）與凋亡程序密切相關，在外源性途徑Caspase-8被激活或內源性途徑細胞色素C激活Caspase-9，最終激活Caspase-3導致凋亡。另一方面，線粒體膜完整性是細胞凋亡的關鍵保護要素。Bcl-2家族作用于線粒體外膜，參與調節線粒體膜完整性，而促凋亡因子bax參與調控細胞凋亡的內在途徑。當被激活時，Bax刺激細胞色素C和其他凋亡線粒體蛋白進入細胞質，觸發細胞凋亡。然而，Bcl-2能拮抗這一過程。因此推測，細胞的命運是由Bcl-2與Bax的比值決定的。能干擾內源性或外源性通路或Bcl-2家族的任何一部分的藥物都能減少糖尿病心肌病的細胞凋亡。常曉等［17］利用高糖高脂飲食雄性SD大鼠4周后負荷小劑量的STZ建立DCM模型，發現高劑量組的APS可明顯減輕DCM大鼠的血糖、甘油三酯及膽固醇，增加Erb B2、AKT、Bcl-2的表達，顯著降低Bax表達，改善心肌細胞肥大，減少心肌細胞凋亡，其作用機制可能與NRG-1/Erb B信號通路有關。于勝男等研究表明，APS能降低DCM大鼠心肌Bax，Caspase-3的表達，增加PGC-1α，Bcl-2表達，減輕心肌細胞的凋亡［18］。有研究表明，APS可通過降低Caspase 8和Caspase 3和調節Bcl-2/Bax的比值表達抑制高糖高脂飲食誘導的H9c2心肌細胞凋亡［19-20］。

6 抑制RAS

腎素-血管緊張素系統（RAS）在DCM患者心功能障礙的機制已被證實［21］。研究表明，RAS激活是心臟結構和病理變化發生的重要機制，與心肌纖維化和心肌肥厚密切關聯。血管緊張素原激活變為血管緊張素Ⅱ（AngⅡ），后者刺激血管緊張素受體-1作用于心肌細胞和成纖維細胞，促進膠原增生，引起心室順應性降低，心肌重塑。目前，ACEI和ARB類藥物均已應用于臨床，患者發病率和死亡率雖有所下降，但不甚明顯。研究發現，APS可通過減少AngⅡ濃度，降低AngⅡ的Ⅰ型受體（ATIR）的表達，降低 RAS 的活性［22］。

7 抗 炎

近年來，研究發現慢性炎癥與DCM的發生關系密切，糖尿病小鼠血清和心臟組織中白介素-6（IL-6）水平均高于非糖尿病對照組，與糖尿病心臟間質纖維化的發生有關［23］。腫瘤壞死因子 α（TNF-α）可引慢性發炎癥，最終導致心肌纖維化。在DCM大鼠模型中，抑制TNF-α可以減輕炎癥，減少心肌纖維化，改善心功能。核轉錄因子（NF-кB）是炎癥因子的多效轉錄因子，在DCM的氧化應激、炎癥、內皮功能障礙、纖維化、肥大和凋亡等多個方面起作用。裴文麗等［24］研究表明，APS能明顯降低糖尿病大鼠血清IL-1β及IL-6，從而改善胰島素抵抗。陳紅霞等［25］通過腹腔注射鏈脲佐菌素制備DCM模型，發現APS能降DCM大鼠血清IL-6、AngⅡ水平，減輕心肌細胞凋亡。

8 改善微循環障礙

糖尿病相關血管并發癥的病理特點是全身微循環損害，微血管并發癥主要包括糖尿病腎病，神經病變，視網膜病變。同時，糖尿病患者心肌中發現微血管病變，在動物模型也發現了這種改變［26］。在糖尿病心肌病患者尸檢心臟標本中發現毛細血管基底膜增厚，微動脈內膜增厚，心肌纖維化。研究發現血管內皮細胞生長因子（VEGF）表達下調，其下調與毛細血管密度降低、內皮細胞凋亡及間質纖維化密切相關。其根本原因是由具有生物活性的一氧化氮水平降低造成的。在冠狀動脈血管平滑肌細胞，一氧化氮激活鳥苷酸環化酶和激酶，這時冠狀動脈舒張。在胰島素敏感性降低的情況下，一氧化氮的降解增加和一氧化氮生成量減少。APS能增加糖尿病大鼠的心肌毛細血管數量，保護血管內皮細胞，可能機制是減輕氧自由基的損傷，影響NO的產生［27］。

9 討 論

在糖尿病并發癥中，DCM是所有糖尿病患者死亡的主要原因。DCM早期表現為舒張功能不全，其次是收縮功能障礙，最終發展為不可逆的心力衰竭。目前，DCM仍缺乏可行的治療方法，單用西藥治療DCM療效不明顯。中醫藥在治療糖代謝紊亂和心血管疾病方面有著悠久的歷史，其心肌保護作用備受關注，能在DCM的多種機制中起作用。最近，Li等發現青蒿素類藥物的降糖作用，這一發現已經發表在《細胞》雜志上，使中草藥治療許多慢性疾病如糖尿病及其并發癥被越來越多的科學家和臨床醫生認識到［28］。黃芪，作為一種傳統的中草藥，被廣泛應用于心力衰竭的治療中［29］。APS作為黃芪的有效成分之一，能有效改善STZ誘導的糖尿病模型和db/db小鼠的心臟功能衰竭［30］。

本文主要從心肌糖脂代謝紊亂、心肌纖維化、氧化應激、Ca2+調節異常、心肌細胞凋亡、RAS、炎癥、心臟微血管病變等方面綜述了DCM發病的分子機制，以及作為潛在治療劑的APS治療本病的研究進展。DCM是一種多因素疾病，具有結構和功能改變的特點。廣泛的臨床前研究探討了DCM發病的分子靶點，并確定了APS作用于這些靶點是DCM的潛在治療方法。然而，目前大多數臨床研究的樣本量很小，沒有進行隨機化設計，從而妨礙了APS在DCM患者中的應用。因此，今后需要進行高質量的臨床試驗。此外，探索潛在的治療靶點將有助于發現APS治療DCM的潛在機制，以確保APS在DCM治療中的更廣泛應用。