sFlt-1水平/PlGF水平比值用于子癇前期輔助診斷的研究進展

摘 要 子癇前期是妊娠期的常見病和特發病，對孕（產）婦及胎兒的生命健康危害嚴重，僅靠測量血壓值和檢測尿蛋白量無法對其進行準確的診斷和預測母嬰的不良預后。本文就近年來被廣泛關注的血清學標志物可溶性FMS樣酪氨酸激酶-1和胎盤生長因子的水平比值在子癇前期輔助診斷及疾病管理中的臨床價值和研究進展作一概要介紹。

關鍵詞 子癇前期 可溶性FMS樣酪氨酸激酶-1 胎盤生長因子

中圖分類號：R714.252 文獻標識碼：A 文章編號：1006-1533（2018）01-0019-03

Research progress of the sFlt-1/PlGF ratio for the auxiliary diagnosis of early preeclampsia*

GAO Jingsong**

（Department of Obstetrics and Gynecology， Peking Union Medical College Hospital， Peking Union Medical College， Chinese Academy of Medical Science， Beijing 100730， China）

ABSTRACT Preeclampsia constitutes a major cause of fetal and maternal morbidity and mortality. Timely and accurate recognition and management of preeclampsia are often challenging because diagnostic criteria are still based on nonspecific signs and symptoms and common severity criteria correlate poorly with adverse maternal and fetal outcomes. Angiogenesisrelated factors — soluble FMS-like tyrosine kinase-1 （sFlt-1） and placental growth factor （PlGF） have been developed as a new way of early diagnosis and prognosis assessment of preeclampsia. This review summarizes the current evidences of the clinical applications of sFlt-1/PlGF ratio in preeclampsia management and its future use.

KEY WORDS preeclampsia； sFlt-1； PlGF

妊娠期女性面臨許多挑戰，其中妊娠期高血壓是妊娠期最常見的嚴重并發癥之一，是妊娠期特發性疾病。據統計，每年因妊娠期高血壓造成的孕（產）婦死亡人數占孕（產）婦總死亡人數的10% ～ 18%[1]。妊娠期高血壓是威脅圍產期母嬰健康的主要因素之一。

妊娠期高血壓是妊娠與血壓升高并存的一組疾病，包括妊娠期高血壓、子癇前期、子癇以及慢性高血壓并發子癇前期和慢性高血壓合并妊娠。其中，子癇前期的發病率為3% ～ 5%。子癇前期的不斷加重可誘發子癇，導致癲癇發作。約15%的胎兒早產和42%的孕婦死亡由子癇前期引起，其是目前導致孕（產）婦死亡的主要原因之一[2]。子癇前期的病因迄今仍未完全明確，可能與炎癥和免疫反應被過度激活、血管內皮細胞受損、遺傳因素、營養缺乏和胰島素抵抗性等有關[3]。子癇前期可引起全身小血管痙攣、血管內皮損傷和局部缺血，導致全身各系統、各臟器血液灌注減少，從而對母體和胎兒造成傷害。

1 子癇前期的常規診斷策略

子癇前期是一種進行性且難以預測、無法治愈的疾病，現唯一的治療方法是適時終止妊娠。因此，對有子癇前期風險的孕婦進行準確診斷非常關鍵。若能盡早明確子癇前期風險，就可對孕婦進行密切監測，并通過適當的治療控制病情，盡可能安全地延長妊娠，有效避免大多數與子癇前期相關的死亡[4]。當前，我國相關指南[5]對子癇前期的判定依據為，妊娠20周后出現收縮壓≥140 mmHg和（或）舒張壓≥90 mmHg且伴有下列任一項：尿蛋白量≥0.3 g/24 h，或尿蛋白量/肌酐值比值≥0.3，或隨機尿蛋白檢查陽性（僅用于無法進行尿蛋白量定量時）；尿蛋白檢查陰性，但伴有以下任何一種器官或系統受累，如心、肺、肝、腎等重要器官受累，或血液、消化和神經系統的異常改變，或胎盤—胎兒受累等。子癇前期的診斷和評估主要依靠測量血壓和檢測尿蛋白量等，與許多內、外科疾病檢查重疊。不過，子癇前期的臨床表現并不相同，有些最后進展至病情危重的孕婦發病前可能沒有明顯的臨床表現。一項研究顯示，有38%的孕婦在臨床記錄到高血壓和尿蛋白前便進展至子癇[6]。因此，單單依靠上述非特異性指標值來預測子癇前期是否發生以及評估孕婦和胎兒的預后，敏感性和特異性都較低[7]，無法準確預測哪些孕婦會進展為子癇前期以及此病將如何進展。

2 血清學標志物輔助診斷子癇前期

近年來的研究陸續發現，可溶性FMS樣酪氨酸激酶-1（soluble FMS-like tyrosine kinase-1， sFlt-1）、胎盤生長因子（placental growth factor， PlGF）、可溶性內皮因子、血清胎盤蛋白13、妊娠相關血漿蛋白A和血管內皮生長因子等血清學標志物都有用作子癇前期評估指標的潛力[8-9]。吸引最多研究者目光的是sFlt-1和PlGF這兩種血管生長因子類標志物，而使用sFlt-1水平/PlGF水平比值來評估子癇前期可進一步提高預測的敏感性和特異性[10-11]。endprint

在一項多中心、前瞻性、觀察性研究[12]中，研究者共在全球14個國家招募了1 050例疑似子癇前期的孕婦，使用sFlt-1水平/PlGF水平比值來預測她們短期內是否會發生子癇前期。在包含500例受試者的截斷值研究中，研究者通過對一系列數據結果的測定、分析，確定了38為該研究的截斷值。之后，在包含550例受試者的驗證研究中對該截斷值進行了驗證。通過對所獲數據的分析，研究者發現，使用sFlt-1水平/PlGF水平比值≤38來排除1周內發生子癇前期可能性的預測值達99.3%（95% CI： 97.9% ～ 99.9%），且敏感性和特異性都很高；使用sFlt-1水平/PlGF水平比值>38來預測4周內發生子癇前期可能性的預測值為36.7%（95% CI： 28.4% ～ 45.7%），同樣具有較高的敏感性和特異性。

3 使用sFlt-1水平/PlGF水平比值短期預測子癇前期的臨床應用前景

sFlt-1水平/PlGF水平比值預測子癇前期的臨床應用價值還待進一步的評估。最近完成的一項開放性、前瞻性和非干預性的多中心研究[13]評估了使用sFlt-1水平/PlGF水平比值短期預測子癇前期的臨床效能。研究者招募了歐洲多家圍產期護理中心中年齡≥18歲、孕周≥24周的疑似子癇前期孕婦，而所有確診為子癇前期（同時表現出高血壓和蛋白尿）的孕婦都被排除。最后研究者共從5家護理中心中招募到209例孕婦，其中符合研究方案的孕婦數為118例。該研究評估了在日常臨床實踐中sFlt-1水平/PlGF水平比值對醫生臨床決策制定的影響。

研究結果顯示，在知曉了sFlt-1水平/PlGF水平比值后，16.9%（20/118例）的疑似子癇前期孕婦是否需住院治療的臨床決定發生了變化，其中13例（11.0%）孕婦從最初需住院治療的決定變為無需住院，另7例（5.9%）孕婦從無需住院的決定變為需住院治療。所有修改后的決定經仲裁委員小組評估后都被判定是適當的（McNemar檢驗；P<0.000 1）。

發生了子癇前期的孕婦的比例在臨床決定由“不住院治療”變為“住院治療”這一組孕婦中最高（4/7例的組內孕婦發生了子癇前期）；那些臨床決定從“住院治療”變為“無需住院治療”的孕婦發生子癇前期的風險并不高于那些兩次臨床決定均為無需住院治療的孕婦（11/71例）。

相對于sFlt-1水平/PlGF水平比值<33和≥33、但<85的孕婦，子癇前期更常發生于sFlt-1水平/PlGF水平比值≥85的孕婦中，3組孕婦的發病比例分別為9.8%、28.1%和40.5%。在那些sFlt-1水平/PlGF水平比值<33、但發生了子癇前期的孕婦中，沒有孕婦進展為子癇或溶血、肝酶水平升高和血小板計數低綜合征，也沒有孕婦或者新生兒發生其他臨床重大不良結局，只有1例新生兒為小于胎齡兒。

該研究結果提示，sFlt-1水平/PlGF水平比值用于臨床輔助診斷子癇前期以及疑似子癇前期孕婦的治療管理具有正向的積極意義。

英國國家衛生與臨床優化研究所最新發布的子癇前期相關指南[14]明確推薦使用基于PlGF水平的檢測來幫助診斷疑似子癇前期：通過Triage PlGF檢測和Elecsys sFlt-1/PlGF（比值）免疫測試法，結合臨床評估及后續隨訪，幫助排除妊娠20 ～ 35周的疑似子癇前期孕婦。然而，現有的臨床證據還不足以支持推薦將這兩種方法用于英國國家醫療服務體系的常規子癇前期診斷。建議進行更多的臨床研究以支持使用這些方法來診斷疑似子癇前期的孕婦。

4 結語

子癇前期是妊娠期的常見病和特發病，嚴重影響著罹患此病的孕婦乃至胎兒的健康和生命安全。子癇前期的發病受到多種因素的影響，迄今還沒有較好的治療手段，只能適時終止妊娠。因此，早期診斷子癇前期對孕（產）婦及胎兒的健康十分重要。但是僅依靠測量血壓值和尿蛋白量等有時不能對其進行準確的診斷和病情判斷，而血清學標志物、尤其是以sFlt-1和PlGF等為代表的血管生成因子類標志物表現出較好的輔助診斷效能，且已在疑似子癇前期孕婦的住院管理決策中顯示有積極的作用。相信隨著對該疾病認識的深入以及后續更多臨床研究的開展，血清學標志物用于子癇前期輔助診斷的價值將會得到進一步的肯定，從而為保障孕（產）婦的健康提供更大的幫助。

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