觀察慢性丙型肝炎治療后合并甲狀腺功能異常的臨床進展

范敏

【摘要】 目的：研究慢性丙型肝炎（CHC）治療后合并甲狀腺功能異常（TD）的治療方案。方法：研究納入對象為本院2014年1月-2016年7月收治的96例CHC患者，患者在接受干擾素聯合利巴韋林抗丙肝病毒治療后合并TD。采取隨機數字表法將患者分為對照組和觀察組，每組48例。對照組患者終止抗丙肝病毒治療，單純給予針對TD的治療；觀察組患者繼續予干擾素聯合利巴韋林抗病毒，同時給予針對TD的治療。對比兩組患者的治療效果。結果：治療后，觀察組患者甲狀腺功能復常率為35.4%，對照組為31.3%，兩組比較差異無統計學意義（P>0.05）。觀察組患者丙肝病毒RNA的陰轉率為79.2%，肝功能的復常率為72.9%，均明顯高于對照組患者的52.1%、45.8%，差異均有統計學意義（P<0.05）。結論：慢性丙型肝炎患者接受干擾素聯合利巴韋林抗病毒后出現甲狀腺功能異常，在處理甲狀腺功能異常的同時，繼續干擾素聯合利巴韋林治療，可以提高丙肝病毒RNA的陰轉率及肝功能的復常率，提高治療效果。

【關鍵詞】 慢性丙型肝炎； 甲狀腺功能異常； 干擾素； 利巴韋林

【Abstract】 Objective：To study the chronic hepatitis C（CHC） after treatment with thyroid dysfunction（TD） treatment.Method：The study included 96 patients with CHC who were treated in our hospital from January 2014 to July 2016，the patients were treated with TD after Interferon combined with Ribavirin against HCV.Patients were divided into control group and observation group by random digital table，48 cases in each group.Patients in the control group terminated anti HCV treatment，and only received TD treatment.The patients in the observation group continued to receive Interferon plus Ribavirin antiviral therapy，while TD treatment was given.The therapeutic effects of two groups were compared.Result：After treatment，the recurrent rate of thyroid function in the observation group was 35.4%，and the control group was 31.3%，there was no significant difference between the two groups（P>0.05）.The negative conversion rate of HCV RNA in the observation group was 79.2%，and the recovery rate of liver function was 72.9%，which were significantly higher than 52.1% and 45.8% in the control group，the differences were statistically significant（P<0.05）.Conclusion：Chronic hepatitis C patients received Interferon combined with antiviral Ribavirin after abnormal thyroid function，in the treatment of abnormal thyroid function at the same time，Ribavirin continued to interferon treatment，can improve the negative rate of hepatitis C virus RNA and liver function recovery rate，improve the therapeutic effect.

【Key words】 Chronic hepatitis C； Thyroid dysfunction； Interferon； Ribavirin

First-authors address：The First Peoples Hospital of Fuzhou，Fuzhou 344000，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.36.032

根據WHO的統計資料，全球感染丙型肝炎病毒（HCV）的人數為1.7～2.0億，而每年新發的慢性丙型肝炎（CHC）患者約為3.5萬例[1-2]。患者感染HCV后，僅有20%可自發清除病毒，隨著病程的增加，患者的疾病治愈難度越來越高，而CHC會進展形成嚴重的肝臟疾病，如肝硬化、肝細胞癌等，對患者的身心健康、生活質量造成嚴重的危害[3]。干擾素聯合利巴韋林是當前臨床公認的治療CHC的有效方案。然而，有研究指出，CHC患者在接受這種方案治療時容易出現甲狀腺功能異常（TD）問題，這會對患者的康復造成不良影響，甚至會影響抗病毒治療的效果。本文以2014年1月-2016年7月96例接受干擾素聯合利巴韋林抗丙肝病毒治療后出現TD的CHC患者為研究對象，研究慢性丙型肝炎治療后合并甲狀腺功能異常的治療方案，現報道如下。endprint

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究自2014年1月-2016年7月納入96例接受干擾素聯合利巴韋林抗丙肝病毒治療后出現TD的CHC患者。納入標準：（1）CHC診斷符合《丙型肝炎防治指南》[4]。（2）TD診斷符合《中國甲狀腺疾病診治指南》（下簡稱診治指南）[5]。全部患者促甲狀腺激素手受體抗體（TRAb）陰性。其中血清促甲狀腺素（TSH）升高，總四碘甲狀腺原氨酸（TT4）、游離四碘甲狀腺原氨酸（FT4）降低為甲狀腺功能減退癥（甲減），TT4、FT4正常為亞臨床甲減。血清TSH降低，TT4、FT4升高為甲狀腺功能亢進癥（甲亢），TT4、FT4正常為亞臨床甲亢。（3）患者依從性良好，能夠配合長期用藥治療與隨訪觀察。排除標準：（1）存在干擾素或者利巴韋林治療禁忌證；（2）合并其他類型的肝炎或者HIV感染者。

（3）合并其他重要臟器疾病者；（4）合并精神疾病者；（5）特征人群（妊娠期、哺乳期女性、兒童等）。按照隨機數字表法將患者分為對照組與觀察組，各48例。對照組：男28例，女20例，年齡22～67歲，平均（45.5±10.7）歲；病情類型：甲亢7例，亞甲亢13例，甲減14例，亞甲減14例。觀察組：男26例，女22例，年齡21～68歲，平均（46.0±11.0）歲；病情類型：甲亢8例，亞甲亢12例，甲減15例，亞甲減13例。兩組患者的一般資料比較，差異有統計學意義（P>0.05），具有可比性。全部患者對研究知情同意，并簽署知情同意書。

1.2 方法 全部患者均予以常規降酶、退黃、保肝藥物，抗病毒治療均采用干擾素聯合利巴韋林方案，所用干擾素為Peg-IFNα-2a（生產廠家：上海羅氏制藥有限公司，批準文號：國藥準字J20040038），劑量為180 μg，1次/周，皮下注射。利巴韋林（生產廠家：浙江浙北藥業有限公司，批準文號：國藥準字H10940109），劑量為15 mg/（kg·d），皮下注射。出現TD問題，觀察組繼續予干擾素聯合利巴韋林抗病毒，同時給予針對甲狀腺功能異常的治療，甲狀腺功能減退予補充左甲狀腺素鈉片（生產廠家：Berlin-Chemie AG，批準文號：國藥準字H20160235），最初劑量為25～50 μg/d，最大量不超過100 μg，可每隔2～4周增加25～50 μg，維持劑量為50～200 μg/d；甲狀腺功能亢進予甲巰咪唑片（生產廠家：Merck KGaA，批準文號：國藥準字20160063），初始劑量為30 mg/d，可按病情輕重調節為15～40 mg，一天最大量60 mg，病情控制后，逐漸減量，每日維持量按病情需要介于5～15 mg。對照組終止干擾素聯合利巴韋林抗丙肝病毒治療，對甲狀腺功能減退予補充左甲狀腺素鈉片（用法用量同觀察組），甲狀腺功能亢進予甲巰咪唑片（用法用量同觀察組），待甲狀腺功能正常后再予干擾素聯合利巴韋林抗病毒治療。兩組均治療12個月。

1.3 觀察指標 治療12個月評定兩組患者的療效。（1）采用SIEMNS公司的ADVIA Centaur XP免疫測定儀以及配套的試劑監測甲狀腺相關指標，評定患者的甲狀腺功能情況。（2）采用實時熒光定量逆轉錄聚合酶鏈反應（RT PCR）測量HCV RNA，研究用試劑購自中山醫科大學達安基因有限公司，檢測下限為1×103 IU/mL。（3）經過肝功能常規檢查患者的肝功能情況。

1.4 統計學處理 采用SPSS 20.0軟件對所得數據進行統計分析，計量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗；計數資料以率（%）表示，比較采用 字2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療后甲狀腺功能異常情況對比 治療前，對照組：甲亢7例，亞甲亢13例，甲減14例，亞甲減14例，觀察組：甲亢8例，亞甲亢12例，甲減15例，亞甲減13例，兩組患者的甲狀腺功能異常情況對比，差異無統計學意義（P>0.05）。治療12個月后，觀察組患者中17例甲狀腺功能復常，占比為35.4%；對照組患者中有15例甲狀腺功能復常，占比為31.3%，兩組的甲狀腺功能復常率比較，差異無統計學意義（ 字2=0.1875，P=0.665）。

2.2 丙肝病毒RNA的陰轉率、肝功能的復常率 經過治療，觀察組患者的丙肝病毒RNA的陰轉率為79.2%（38/48），高于對照組的52.1%（25/48），差異有統計學意義（ 字2=7.8038，P=0.0052）；觀察組患者肝功能的復常率為72.9%（35/48），高于對照組的45.8%（22/48），差異有統計學意義（ 字2=7.2982，P=0.0069）。

3 討論

隨著眾多研究人員對CHC的進一步研究，人們逐漸認識到HCV感染不僅能夠引發常見的肝臟硬化，還會導致患者出現自身免疫損傷、肝外病變（如CHC合并TD）[6-8]。臨床大量事實表明，CHC患者的甲狀腺疾病發病率明顯增加，而對CHC患者采取的治療措施干擾素，會進一步誘導患者機體產生自身抗體，進入誘發、加重甲狀腺病。這使得CHC與TD的關系越來越受到相關研究人員的重視[9]。

CHC對甲狀腺功能的影響主要體現在兩大方面[10-14]：第一，CHC會造成肝細胞損傷，進而導致甲狀腺功能紊亂。肝臟是人體排泄、新陳代謝的重要器官，當機體肝臟功能受到嚴重損害后，肝臟不能以正常的速度將T4脫碘化形成rT3、T3，這一現象就是CHC患者T3降低的主要原因。而臨床大量報道指出，隨著患者肝病病情的好轉，激素紊亂現象將得到明顯的減輕。可見，甲狀腺激素水平與肝功能受損程度密切相關，測定患者的血清甲狀腺素水平可作為評價疾病發展的指標，同時可為患者是否合并TD提供有效的參考。第二，CHC患者甲狀腺自身抗體水平升高。目前臨床認為，甲狀腺的三種主要自身抗體中，TGAb、TPOAb是自身免疫性甲狀腺炎的重要診斷指標，通過測定這兩個指標能夠間接地了解患者的甲狀腺病變性質與病程。而TRAb還與甲狀腺腫大、腺體萎縮等密切相關。結合臨床，對于TRAb陽性的甲亢患者不建議繼續使用干擾素治療，而陰性則可以在對癥治療的同時持續干擾素治療（本組患者入院時均進行實驗室檢查，為TRAb陰性）。endprint

當前臨床治療CHC公認的方法為干擾素聯合利巴韋林，但也有統計資料表明，約有40%的CHC患者在接受治療時會發生甲狀腺疾病而嚴重影響抗病毒治療進展[15]。其原因在于IFN除了發揮抗病毒效應外，還具有一系列的免疫調節功能。因此，其在應用過程中會誘發、加重患者的自身免疫問題[16]。干擾素對甲狀腺激素的合成有直接的抑制作用，但有關具體的病因和發病機制尚未被明確。有研究指出，在干擾素治療過程中，如果自身抗體呈現逐漸下降的趨勢，則提示抗病毒治療有效[17]。而如果自身抗體呈現逐漸增長的趨勢，就應當密切的觀察患者的合并癥，必要時停止干擾素治療。筆者查閱大量研究數據，抗HCV治療引發的TD問題似乎與干擾素-α的劑量、療程、病毒載量等無關，且治療引發的甲亢多為一過性[18-19]。且目前認為治療停止后50%左右的患者甲狀腺功能可恢復正常。然而，有關CHC患者在干擾素與利巴韋林聯合治療后出現TD問題的治療方案抉擇，臨床可供參考的資料極少。本研究以本院96例CHC治療后合并TD患者為研究對象，予以對照組患者終止抗病毒治療，單純進行針對甲狀腺問題的對癥治療，待患者甲狀腺功能正常后再予干擾素聯合利巴韋林抗病毒治療。對觀察組則在甲狀腺對癥治療的同時，持續抗病毒治療。經過臨床實踐，筆者發現：（1）治療12個月后，觀察組患者甲狀腺功能復常率為35.4%，對照組為31.3%，兩組比較差異無統計學意義（P>0.05），提示兩組患者的甲狀腺情況相當。（2）經過治療，觀察組患者的丙肝病毒RNA的陰轉率為79.2%、肝功能的復常率為72.9%，均明顯高于對照組的52.1%、45.8%（P<0.05）。提示在處理了TD的同時，繼續干擾素聯合利巴韋林治療對于提高CHC患者的臨床療效具有積極的意義。

綜上所述，慢性丙型肝炎患者接受干擾素聯合利巴韋林抗病毒后出現甲狀腺功能異常問題，在處理甲狀腺功能異常的同時，繼續干擾素聯合利巴韋林治療，可以提高丙肝病毒RNA的陰轉率及肝功能的復常率，提高治療效果。

參考文獻

[1]滕志蘭，鞏維進，張樹青，等.聚乙二醇干擾素α-2a聯合利巴韋林治療慢性丙型肝炎合并慢性淋巴細胞性甲狀腺炎的臨床觀察[J].中華肝臟病雜志，2013，21（2）：101-104.

[2]丁石梅，屈偉，梁熹，等.干擾素治療慢性丙型肝炎發生甲狀腺功能異常的分析[J].肝臟，2014，8（9）：650-652.

[3] Chandratilleke D，Silvestrini R，Culican S，et al.Comparison of two ENA testing algorithms-ALBIA vs elisa/line immunoassay[J].Pathology，2016，48（11）：S102.

[4] Sarah Caton，Elly OBrien，Annie Jullien Pannelay，et al.Assessing the clinical and cost impact of on-demand immunoassay testing for the diagnosis of heparin induced thrombocytopenia[J].Thrombosis Research，2016，15（4）：1885.

[5]許英霞，陳新月，黃雁翔，等.慢性丙型肝炎合并甲狀腺功能異常回顧性分析[C]//全國疑難及重癥肝病大會，2013.

[6]丁石梅，賈曉黎，翟嵩，等.干擾素治療慢性丙型肝炎發生甲狀腺功能異常的分析[C]//中華醫學會第十三次全國感染病學術會議論文匯編，2014.

[7]周紅霞，趙斗貴，姜樹勤，等.干擾素聯合利巴韋林治療慢性丙型肝炎致甲狀腺功能異常臨床分析[J/OL].中國肝臟病雜志：電子版，2014，6（1）：71-74.

[8]Tsai H Y，Chuang M J，Chou B C，et al.Quantitative improvement of magnetic immunoassays in thin channels using magnetofluorescent nanocomposites[J].Sensors & Actuators B Chemical，2016，223：834-838.

[9]Cai X，Weng S，Guo R，et al.Ratiometric electrochemical immunoassay based on internal reference value for reproducible and sensitive detection of tumor marker[J].Biosensors Bioelectronics，2016，81：173-180.

[10]蔣慧榮，肖正華.干擾素α治療丙型肝炎對甲狀腺功能的影響[J].熱帶醫學雜志，2014，14（3）：283-285.

[11]Byrne S，Robson J M B.Advances in molecular diagnosis of parasitic enteropathogens[J].Pathology，2015，47（3）：234-242.

[12]劉俊平，侯環榮，康誼，等.慢性丙型肝炎患者干擾素聯合利巴韋林治療并發甲狀腺疾病的臨床特點[J].中華肝臟病雜志，2013，21（4）：257-260.

[13]蔣妮，毛小榮，彭雪彬，等.中國慢性丙型肝炎患者合并甲狀腺功能異常的影響因素調查[J].臨床肝膽病雜志，2015，31（8）：1266-1270.

[14]許英霞，陳新月，黃雁翔，等.慢性丙型肝炎患者干擾素治療中合并甲狀腺功能異常影響因素分析[J].中國病毒病雜志，2015，2（1）：5-10.

[15]許英霞，黃雁翔，郭丹丹，等.慢性丙型肝炎合并甲狀腺功能異常患者轉歸情況及抗病毒療效分析[J].北京醫學，2014，36（12）：1029-1031.

[16]Liu Z，Zhang Z，Zhu G，et al.Rapid screening of flonicamid residues in environmental and agricultural samples by a sensitive enzyme immunoassay[J].Science of the Total Environment，2016（551-552）：484-488.

[17]李新華，王會琳，劉廣艷，等.冷球蛋白血癥對慢性丙型肝炎抗病毒治療后甲狀腺功能的影響[J].臨床內科雜志，2014，31（9）：629-631.

[18]Shrestha A C，Faddy H M，Flower R L，et al.Hepatitis E virus：do locally acquired infections in Australia necessitate laboratory testing in acute hepatitis patients with no overseas travel history[J].Pathology，2015，47（2）：97-100.

[19]王晗，謝娜，徐軍，等.慢性丙型肝炎患者干擾素-α治療后誘發甲狀腺功能異常觀察[J].解放軍醫學院學報，2015，36（11）：1089-1092.

（收稿日期：2017-09-06） （本文編輯：張爽）endprint