自身免疫性溶血性貧血繼發純紅細胞再生障礙危象：1例報告及文獻復習

王燁+陳勤奮

摘 要 目的：報告1例自身免疫性溶血性貧血（autoimmune hemolytic anemia，AIHA）繼發純紅細胞再生障礙（pure red cell aplasia，PRCA）危象的病例。方法：對1例AIHA繼發PRCA危象患者的臨床資料進行回顧性分析，并復習相關文獻。結果：患者，女，59歲，因發熱伴一過性白細胞、血小板減少，進行性重度貧血8天就診。輔助檢查：重度貧血，肝功能異常，尿膽原（+），血紅蛋白尿，乳酸脫氫酶增高，骨穿示紅系造血停滯。臨床診斷為AIHA繼發PRCA危象，病毒感染，肝功能異常。予潑尼松+靜脈丙球（IVIG）、輸紅細胞懸液等 治療。病程3周時脫離輸血，肝功能好轉。結論：AIHA繼發PRCA危象少見且嚴重。及時去除誘因，予糖皮質激素+IVIG+紅細胞懸液輸注支持治療可獲痊愈。

關鍵詞 自身免疫性溶血性貧血 純紅細胞再生障礙危象 肝功能異常

中圖分類號：R556.5； R556.62 文獻標識碼：C 文章編號：1006-1533（2018）01-0051-06

Autoimmune hemolytic anemia secondary to pure red cell aplasia crisis： one case report and literatures review*

WANG Ye1**， CHEN Qinfen2***（1. Department of General Practice， Jinyang Community Health Service Center of Pudong New Area， Shanghai 200136， China； 2. Department of Hematology， Huashan Hospital， Fudan University， Shanghai 200040， China）

ABSTRACT Objective： To report one case of autoimmune hemolytic anemia （AIHA） secondary to pure red cell aplasia（PRAC） crisis. Methods： The clinical data from the patient who experienced AIHA secondary to PRCA crisis was retrospectively analyzed and the related literatures were reviewed. Results： A 59-year-old female visited doctor for the complaint about fever with transient neutropenia， thrombocytopenia， and progressive development to severe anemia for 8 days. In the course of the disease she had abnormal liver function， increase of urobilinogen， hemoglobinuria and lactate dehydrogenase （LDH）， and bone marrow aspiration showed erythroid stasis. She was diagnosed as viral infection， AIHA secondary to PRCA crisis， liver function abnormality， and then treated with prednisone， intravenous immunoglobulin （IVIG）， red cell suspension transfusion and supportive treatment. She had no need for transfusion after 3 weeks treatment. Conclusion： We speculate that the AIHA secondary to PRCA crisis is a rare but serious condition by reviewing the related literatures. Treatment with glucocorticoid， IVIG and transfusions may help to recovery.

KEY WORDS autoimmune hemolytic anemia； pure red cell aplasia crisis； abnormal liver function

自身免疫性溶血性貧血（autoimmune hemolytic anemia，AIHA）是由于機體免疫功能紊亂、產生自身抗體、導致紅細胞破壞加速（溶血）超過骨髓代償時發生的貧血[1]。純紅細胞再生障礙性貧血（pure red cell aplasia，PRCA）是一種以正細胞正色素貧血、網織紅細胞減低和骨髓幼紅細胞顯著減少或缺如為特征的綜合征，包括先天性PRCA（Diamond-Blackfan 貧血，DBA）和獲得性PRCA，獲得性者又可分為原發性和繼發性，或者急性自限型和慢性型[2-3]。在AIHA的基礎上發生紅細胞生長突然終止，稱為PRCA危象[4]，臨床較少見?，F對1例AIHA繼發PRCA危象患者的臨床資料進行回顧性分析，并結合相關文獻進行復習，以提高對這種少見情況的認識。

1 病例資料

患者，女性，59歲，因發熱伴一過性白細胞、血小板減少，進行性發展至重度貧血8 d，于2015年4月7日來復旦大學附屬華山醫院血液科門診就診。患者自訴3月31日起無明顯誘因出現發熱，至外院查血常規：白細胞（WBC） 2.5×109/L，中性粒細胞（N） 41%，淋巴細胞（L） 38%，單核細胞（M） 20%，紅細胞（RBC）2.5×1012/L，血紅蛋白（Hb） 77 g/L，血小板（PLT）74×109/L。尿常規：尿膽原（+），隱血（+++），蛋白（+），RBC 0/HP，WBC 8/HP。肝功能：丙氨酸轉氨酶（ALT）127 U/L，天冬氨酸轉氨酶（AST） 233 U/L，總膽紅素36.4 mmol/L，非結合膽紅素26.9 mmol/L，乳酸脫氫酶（LDH）>2 150 U/L，肝炎病毒（—），腎功能、凝血功能、電解質、B型尿鈉肽、C-反應蛋白（CRP）正常，心電圖、腹部B超（肝脾膽胰雙腎）、腹部CT未見明顯異常。胸部CT示兩肺下葉胸膜下慢性炎癥。即予抗感染、保肝治療。6 h后復查血常規：WBC 1.9×109/L，N 34%，L 49%，M 16%，RBC 2.1×1012/L，Hb 67 g/L，PLT 74×109/L。予輸紅細胞懸液2 U，輸血過程出現發熱反應，予以地塞米松5 mg靜脈推注后緩解。4月1日至3日繼續抗感染及保肝治療，輸紅細胞懸液共5 U。4月4日復查血常規，WBC和PLT正常，RBC 1.99×1012/L，Hb 61 g/L，予輸紅細胞懸液2 U×2 d，4月6日復查血常規：WBC和PLT正常，RBC 2.18×1012/L，Hb 66 g/L。尿常規：隱血（+++），余（—）。未輸血。endprint

4月7日至華山醫院血液科門診，查體：貧血貌，皮膚鞏膜可疑黃染。查血常規及網織紅細胞：WBC和PLT正常，RBC 1.9×1012/L，Hb 57 g/L，網織紅細胞（Ret）0.1%；肝功能：ALT 345 U/L，AST 297 U/L，總膽紅素25.1 mmol/L，非結合膽紅素17.3 mmol/L；LDH 2 076 U/L；抗核抗體（ANA）、類風濕因子、CRP、抗O、補體、免疫球蛋白、淋巴細胞亞群、風濕全套基本正常；直接、間接抗人球蛋白試驗（—）。骨髓穿刺：紅系比例減少，所見1.5%為原早幼紅細胞，中、晚幼紅細胞缺如，提示紅系造血功能停滯。病程中無失血。

結合患者病程中有血管內和血管外溶血以及病毒性感染的血象證據，骨髓穿刺提示PRCA，故擬診為：①AIHA繼發PRCA危象；②病毒感染；③肝功能損害。予潑尼松1 mg/（kg·d），輔以保肝、輸紅細胞懸液支持治療。此后患者在急診每天輸注紅細胞懸液2 U，共10 U。4月12日血常規：Hb 62 g/L，Ret 1.0%。繼續原潑尼松劑量和保肝治療，未輸血。4月14日血常規：WBC 23.6×109/L，N 85%，RBC 2.17×1012/L，Hb 66 g/L，PLT 278×109/L，Ret 14.6%，顯示紅系由再生障礙轉為代償性增生。尿常規正常。肝功能異常較前加重，膽紅素正常。繼續予潑尼松、保肝及間斷紅細胞懸液輸注等治療，并加用靜脈注射用丙種球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）0.4 g/（kg·d）×5 d。至4月20日病程3周時脫離輸血，Hb逐漸升高，肝功能好轉。5月5日血常規正常，Ret 4.1%。潑尼松每周減量 5 mg/d。5月11日血常規、Ret、肝功能均正常。之后每周復查一次血常規均基本正常，潑尼松逐步減量至6月9日停用，定期門診隨訪多次，復查血常規、Ret、肝功能均正常。隨訪2年余，至2017年7月，未復發。

病程中行AIHA病因學檢查，未發現淋巴細胞增殖性疾病、實體瘤/卵巢皮樣囊腫、自身免疫性疾病、免疫缺陷等證據?？紤]AIHA和繼發PRCA危象由病毒感染誘發可能性大，故潑尼松治療僅2月余停藥，停藥后隨訪2年余，無復發。

2 討論及文獻復習

本例患者起病時有發熱、一過性WBC和PLT減少、單核細胞比例升高，推測有病毒感染。迅速加重的貧血、總膽紅素升高以非結合膽紅素為主、LDH顯著升高、尿膽原（+），考慮存在血管外溶血；尿隱血（+++），但尿RBC 0/HP，考慮為血紅蛋白尿，提示患者同時有血管內溶血。盡管抗人球蛋白試驗（—），但糖皮質激素治療有效，故患者的溶血性貧血是自身免疫性的，為AIHA。隨后患者的WBC和PLT均已恢復，但需依賴輸血方能使Hb維持在60 g/L以上，Ret僅0.1%，骨髓檢查提示紅系造血功能停滯，結合前一階段的AIHA和病毒感染，考慮重度貧血是AIHA繼發PRCA危象?；颊呓洑vPRCA危象階段時予IVIG加強病毒清除，使PRCA危象緩解，Ret回升達14.6%，提示紅系從再生障礙變為顯著增生，呈現出典型的增生性貧血特征；同時，針對AIHA的治療使溶血緩解，患者逐漸脫離輸血依賴。病毒清除后肝功能也逐漸恢復正常。

AIHA患者發生危象有時以危象為首發表現而就診。危象包括溶血危象和再生障礙危象，其中，再障危象特點有：①貧血突然加重，但黃疸不加深；②網織紅細胞減低，甚而缺如；③全血細胞減少，如為PRCA危象，則白細胞和血小板數正常；④骨髓象增生減低類似再生障礙性貧血，如為PRCA危象，則僅紅系減少或缺乏，粒系和巨核系正常[5]。

1922年Tileston首次報道遺傳性球形細胞增多癥患者可發生貧血危象[6]。1942 年Lunger發現遺傳性球形紅細胞增多癥患兒的貧血危象常由于紅細胞生成減少，而并非都是由于溶血加重。1948 年Owren 把這種病命名為再生障礙危象（aplastic crisis），并且描述了其自然過程：一般先有輕度感染，以后骨髓紅系再生障礙，短期內恢復，并有反跳的過度增生[7]。再生障礙危象除可發生于遺傳性球形細胞增多癥外，還可發生于其他溶血性貧血[8]。

與AIHA相關的PRCA危象臨床少見，文獻多為個案報道。可發生于病毒感染、免疫抑制治療、紅斑狼瘡、淋巴瘤、干燥綜合征以及沒有基礎疾病的兒童。人類微小病毒（HPV）B19、EB病毒（EBV）、巨細胞病毒（CMV）、傳染性肝炎病毒、風疹病毒是感染性致病的原因，其中，Cossart等[9]在1975年首次發現、1981年由Pattison等[10]首次報道、誘發鐮狀細胞貧血發生再障危象的HPV-B19感染是誘發PRCA危象最常見的病因[6，11]。此外，慢性溶血性貧血患者使用某些藥物，如磺胺類藥物、氯霉素、青霉素、異煙肼、兩性菌素B、頭孢霉素、阿司匹林、安乃近、保泰松、苯妥英鈉等也可誘導再生障礙或PRCA危象。PRCA和AIHA可以同時起病，也可以相隔數年發生。

表1所列為部分國內文獻報道的AIHA繼發PRCA危象個案病例。

此外，張國成等[31]報道1組51例小兒HPV-B19感染相關重癥血液病中，2例為AIHA合并PRCA。馮愛梅等[32]報道1組21例溶血性貧血并發再生障礙危象， 21例溶血性貧血中有AIHA 5例，Evans綜合征2例，21例再障危象中，18例有感染前驅表現，符合PRCA危象的有3例。國外，Yoshimi等[33]報道了1例76歲的女性在抗人球蛋白試驗陰性的原發性AIHA起病后17個月發生PRCA危象。該組研究者同時復習了1991年至2014年文獻報道的17例AIHA繼發PRCA危象病例，男女比為4∶13；年齡1.5～80歲；原發性AIHA 4例，淋巴瘤繼發AIHA 4例，干燥綜合征繼發AIHA 3例，大顆粒淋巴細胞白血?。↙GL）、慢性淋巴細胞白血?。–LL）、B細胞型幼淋巴細胞性白血?。˙-cellprolymphocytic leukemia， B-PLL）、系統性紅斑狼瘡（SLE）、實體器官移植后使用免疫抑制劑阿侖珠單抗、甲型肝炎病毒感染繼發AIHA各1例；14例AIHA和PRCA危象同時發生，另3例分別在AIHA發生后3周、11個月、4年發生PRCA危象；在14例抗人球蛋白試驗檢測中，10例陽性，4例陰性[34-51]。Sekiguchi等[52]報道了1例47歲原發性AIHA男性患者在緩解（不用藥、無貧血但抗人球蛋白試驗陽性）18個月時，因HPV-B19感染而發生PRCA和噬血細胞綜合征。該研究組同時復習了1952年至2013年文獻報道的37例AIHA并發PRCA危象病例，女性居多（21/32），中位年齡51.5歲（n=36）；AIHA繼發于淋巴瘤（11/33）、自身免疫系統疾病（5/33），11/33例為原發；在30例有說明的病例中，17例AIHA和PRCA同時起病，8例以AIHA起病，5例以PRCA起病；HPV-B19感染為PRCA最多見病因（10/37），其次是胸腺瘤（2/37），但有14/37例無確切病因；糖皮質激素、免疫抑制劑、IVIG以及針對原發疾病的化療對多數病例有效，4例死亡病例原因分別為結核、肺炎和亞急性肝炎、淋巴瘤轉為白血病、敗血癥。Crosby等[53]報道1組57例AIHA中有25例出現紅細胞再生障礙；Meyer等[54]報道1例繼發于SLE的AIHA女性患者周期性發作PRCA危象；Sakai等[55]報道1例78歲女性，繼發于T細胞慢性淋巴細胞白血?。═-CLL）的AIHA在7個月后發生PRCA；Chehal等[56]報道1例21歲女性b-地中海貧血患者在甲肝病毒和HPV-B19急性感染后發生AIHA和PRCA危象；Ureshino等[57]報道了1例80歲前列腺癌患者同時發生AIHA和PRCA；Abongwa等[58]報道了1例14個月女嬰在心臟移植后服用他克莫司（tacrolimus）誘發AIHA和PRCA。endprint

總之，AIHA繼發PRCA危象臨床較少見，呈自限性，多數預后良好，在數周內自行恢復。但由于是在慢性溶血性貧血的基礎之上發生PRCA，因此，?？稍谳^短時間內出現重度、極重度貧血，導致患者心肺功能不及代償而危及生命，因此，治療的關鍵在于幫助患者度過危象期。糖皮質激素、IVIG、環孢素、利妥昔單抗（rituximab）等免疫抑制劑，輔以針對AIHA基礎疾病及PRCA誘因的治療往往可以奏效，嚴重貧血需要輸血時，不必強調輸注洗滌紅細胞[59-60]。臨床醫生應該對以PRCA為首發表現的患者引起警惕，注意鑒別是否為溶血基礎上發生的再生障礙危象。

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