“智能”降糖藥

郭明皓 　陸穎理

口服降糖藥在糖尿病的治療中占有很重要的地位，目前已有的口服降糖藥包括雙胍類、磺脲類（SU）、格列奈類、α-葡萄糖苷酶抑制劑類（AGi）、噻唑烷二酮類（TZD）、二肽基肽酶-4抑制劑類（DPP-4i）、鈉葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑類（SGLT-2i）。其中，DPP-4抑制劑的作用機制獨特，自2006年全球第一個DPP-4抑制劑上市以來，該類藥物的研究和臨床應用有了飛速的發展。

降糖原理

20世紀初，有研究發現，當攝入營養物質后，從腸道分泌的某種激素可以刺激胰島素分泌，從而產生降低血糖的作用，這類激素被命名為“腸促胰素”。20世紀80年代，腸促胰素胰高糖素樣多肽-1（GLP-1）被發現，它具有葡萄糖依賴性的刺激胰島素的合成和分泌、抑制胰島B細胞凋亡、抑制胰高糖素分泌等生理作用。腸促胰素包括胰高血糖素樣肽-1（以下簡稱GLP-1）和葡萄糖依賴性促胰島素分泌多肽（以下簡稱GIP），由腸道全天釋放，并且在進餐后水平升高。當血糖濃度正常或升高時，GLP-1和GIP可增加胰島素的合成和釋放。GLP-1不獨立促泌，而是對葡萄糖的促泌起放大作用。具體而言，GLP-1與胰島B細胞表面的GLP-1 受體結合，依賴葡萄糖產生的三磷酸腺苷（ATP），轉化為環磷酸腺苷（cAMP），促進細胞內鈣庫釋放鈣離子，從而促進胰島素釋放。因此，葡萄糖濃度越高，三磷酸腺苷越多，GLP-1促進的胰島素分泌越多，反之則少。GLP-1促泌與葡萄糖濃度直接相關，是真正的葡萄糖依賴性。此外，GLP-1還可以調節胰島A細胞分泌胰高糖素。

GLP-1和GIP的活性受到二肽基肽酶-4（以下簡稱DPP-4）酶的抑制，后者可以快速水解腸促胰素，產生非活性產物。DPP-4抑制劑通過抑制DPP-4酶的活性，減少腸促胰素的降解，從而增加活性GLP-1和GIP的血漿濃度。通過增加活性腸促胰素水平，DPP-4抑制劑能夠以葡萄糖依賴的方式增加胰島素釋放并調節胰高糖素水平，從而降低糖化血紅蛋白A1c（HbA1c）并降低空腹血糖和餐后血糖水平。

2006年10月，美國食品和藥物管理局批準了第一個DPP-4抑制劑西格列汀（商品名“捷諾維”）作為降糖藥物上市。后續全球陸續上市了維格列?。ㄉ唐访凹丫S樂”，未獲美國食品和藥物管理局批準）、沙格列?。ㄉ唐访鞍擦伞保?、阿格列?。ㄉ唐访澳嵝滥恰保┖屠窳型。ㄉ唐访皻W唐寧”）等一系列DPP-4抑制劑。2009年，中國國家食品藥品監督管理局批準首個DPP-4抑制劑西格列汀在中國上市。

適應證

DPP-4抑制劑的適應證為：配合飲食控制和運動，單藥或聯用，用于改善2型糖尿病患者的血糖控制。除維格列汀未在美國上市之外，其他DPP-4抑制劑均已在美國、歐洲及中國上市。美國食品和藥物管理局批準上市的DPP-4抑制劑類藥物的適應證均為飲食、運動不能控制血糖的2型糖尿病，藥物說明書提供單藥及多種聯合治療方案。我國的說明書形式與歐盟的說明書相近，需要分別批準單藥或與其他降糖藥的聯合使用。

安全性

DPP-4抑制劑是一類安全性和耐受性良好的降糖藥物，總體不良反應發生率低。

低血糖 2017年《中國2型糖尿病防治指南》指出，單獨使用DPP-4抑制劑不增加低血糖風險。薈萃分析顯示，DPP-4抑制劑單用的低血糖風險僅為二甲雙胍單藥治療的44%，與二甲雙胍聯用也不會增加低血糖風險。西格列汀單藥用于亞洲患者（中國、印度、韓國、日本），無低血糖事件報告。西格列汀單藥用于65～85歲的老年患者，有癥狀的低血糖發生率僅為0.8%。臨床研究顯示，DPP-4抑制劑與胰島素聯合應用，與胰島素單獨使用相比，總體低血糖事件和嚴重低血糖事件均減少。

對體重的影響 大量研究顯示，DPP-4抑制劑對于體重沒有太大影響。

胃腸道反應 薈萃分析結果表明，與安慰劑相比，DPP-4抑制劑不會增加胃腸道的副作用。

心血管安全性 薈萃分析顯示，DPP-4抑制劑整體心血管安全性良好，主要心血管事件（包括心血管死亡率、心肌梗死、腦卒中）的發生率均與安慰劑組相當，無顯著性差異。西格列汀、沙格列汀、阿格列汀均已完成了心血管安全性研究，利格列汀的心血管安全性研究尚在進行中，維格列汀尚無心血管安全性研究。SAVOR-TIMI-53研究評估了沙格列汀在高心血管風險患者中的安全性，研究顯示，相對于對照組，沙格列汀不增加主要心血管事件的風險，但心衰住院風險增加27%。亞組分析顯示，心衰住院風險與患者有心衰史和腎功能不全有關。EXAMINE研究及其亞組分析顯示，相對于對照組，阿格列汀總體心血管安全性良好，但與未發生過非致死性心血管事件的患者相比，發生過非致死性心肌梗死、腦卒中和心衰所致住院的患者心血管死亡風險增加。西格列汀心血管終點研究（TECOS）顯示，相對于對照組，西格列汀不增加主要心血管事件的風險，不增加心衰住院風險。將TECOS研究的21個因素（包括患者是否有充血性心衰史、心衰嚴重程度、心肌梗死史、冠心病史、高血壓史等高危風險）進行亞組分析，西格列汀在這些亞組人群中也不增加心衰住院風險。

對胰腺的影響 在上市后經驗中，有服用DPP-4抑制劑的患者出現急性胰腺炎的報告。由于這些報告是自發提交的，且報告發生的人群數量不確定，難以精確評估其發生頻率或確定其與藥物暴露的因果關系。如果患者出現胰腺炎，則應停止使用DPP-4抑制劑和其他可疑的藥物。2014年美國食品和藥物管理局與歐洲藥物管理局對于腸促胰素類藥物的胰腺安全性做出了評估，認為GLP-1受體激動劑和DPP-4抑制劑均不增加胰腺炎和胰腺癌的發生風險。

對骨骼的影響 DPP-4抑制劑對骨骼沒有太大影響。薈萃分析顯示，DPP-4抑制劑不會增加骨折風險。TECOS研究亞組分析顯示，與安慰劑相比，西格列汀不增加全因骨折、重要骨質疏松性骨折以及髖部骨折風險。

其他不良反應 DPP-4抑制劑的主要不良反應有鼻咽炎、頭痛、上呼吸道感染等。其他一些很少見的不良反應有超敏反應、血管神經性水腫、肝酶升高、腹瀉、咳嗽、淋巴細胞絕對計數降低等。

應用禁忌和注意事項

對藥物中任何成分過敏者禁用。DPP-4抑制劑不得用于治療糖尿病酮癥酸中毒。國內外尚未批準DPP-4抑制劑用于1型糖尿病患者，但有研究顯示，對于成人1型糖尿病，西格列汀可顯著降低餐后2小時血糖、平均血糖及24小時血糖曲線下面積，能使糖化血紅蛋白降低0.27%，還能使餐時胰島素劑量和全日總胰島素劑量降低。

DPP-4抑制劑機制獨特，療效確切持久，安全性良好，使用方便，且對胰島B細胞有潛在的保護作用，適用于廣泛的2型糖尿病人群。DPP-4抑制劑可以單獨使用，也可以與各種口服藥或胰島素聯合使用。合理把握用藥時機，早期使用，可以更好地發揮這類藥物的優勢。

DPP-4抑制劑尤其適合以下幾種2型糖尿病患者：二甲雙胍治療不達標的患者，老年患者，使用胰島素治療血糖控制不佳的患者，二甲雙胍不耐受的患者，以及依從性較差的患者。

（陸穎理主任每周二上午有專家門診，周三上午有特需門診）