心肌淀粉樣變性

劉世諾 姚自鵬 宗 政 武俊呈 楊 娜 趙學忠

(吉林大學第一醫院心血管疾病診治中心，吉林 長春 130021)

心肌淀粉樣變性(CA)是由于原發性或繼發性因素致使淀粉樣物質沉積于心肌組織，從而引起心臟舒縮功能和(或)傳導系統障礙，具有典型限制性心肌病臨床表現的一組疾病。所謂的淀粉樣物質是前體蛋白以異常的β折疊形式沉積在細胞外的某種自體蛋白纖維，經過剛果紅染色在偏振光顯微鏡下，呈現蘋果綠雙折射，在電鏡觀察下，可見直徑7.5～10.0 nm無分支皺褶結構排列。目前，已經確定31種前體蛋白可形成淀粉樣纖維蛋白，其中11種可導致心臟受累〔1,2〕。基于前體蛋白、治療、預后等，目前多將CA分為原發性(AL)、繼發性(AA)、遺傳性、老年系統性或孤立性心房淀粉樣變〔3～6〕。AL是由意義不明的單克隆性丙種球蛋白血癥或多發性骨髓瘤或其他疾病所致κ或λ輕鏈等免疫球蛋白片段所形成的淀粉樣物質沉積所致〔7,8〕。遺傳性、老年系統性淀粉樣變性為突變型或野生型轉甲狀腺素蛋白(TTR)異常折疊形成淀粉樣蛋白沉積所致，AA由慢性感染或炎性疾病所致，為血清蛋白A沉積所致，一般很少影響心臟，即使累及臨床表現亦較輕。孤立性心房淀粉樣變性與心房鈉尿肽沉積相關，目前臨床意義并不明確，可能與心房顫動發生相關。另外，一些較少見前體蛋白亦可形成淀粉樣纖維蛋白，包括突變型載脂蛋白A1、纖維蛋白原、肌動蛋白等。

1 發病機制

目前，對于前體蛋白如何錯誤折疊、聚集、形成淀粉樣物質，如何沉積于組織，與細胞外基質的相互作用，如何影響細胞功能、改變細胞狀態、致使細胞死亡凋亡等機制尚不明確。淀粉樣物質可以沉積于心臟的任何部分〔9〕，包括心肌、心臟血管、心內膜、瓣膜、心外膜及心包，進而擾亂心臟正常結構、干擾心肌細胞正常功能，導致進行性心臟舒張收縮功能損害、充血性心力衰竭、傳導障礙，甚至猝死及心肌缺血〔10,11〕(冠脈受累)的發生。另一可能的發病機制是，前體蛋白、淀粉樣物質對心肌的毒性。這一機制的提出首先是依據對同等程度心臟受累AL與遺傳性TTR淀粉樣變性(ATTR)患者臨床觀察得出的〔12〕。而且，減少血液循環中單克隆輕鏈的濃度，可以改善AL患者的心臟功能及預后，雖然這些患者的心臟淀粉樣物質沉積并沒有任何改善〔13〕。Liao等〔14〕、Mishra等〔15〕、Diomede等〔16〕分別在動物模型中印證了單克隆輕鏈對心臟的毒性。進一步研究表明單克隆輕鏈對心肌的毒性是因其增加了細胞的氧化應激。Migrino等〔17〕發現與正常人相比AL患者血液中氧化應激標志物更高，暴露于淀粉樣蛋白輕鏈蛋白中的人體動脈產生更多的活性氧，且血管平滑肌細胞的舒張功能受損。

TTR是由肝臟合成的同源四聚體運載蛋白，承擔著轉運甲狀腺素和視黃醇結合蛋白的作用。與AL相似，TTR對心肌的直接毒性已經在體外得以確認，但具體機制仍不明確。在實驗模型中，似乎肝源性分子伴侶在ATTR淀粉樣物質形成、沉積及對心肌毒性中起重要作用〔18,19〕。

關于淀粉樣物質的形成，可能在前體蛋白自然構型與錯誤折疊中存在動態平衡，而這一平衡又受諸多因素影響，包括特定基因突變、血漿非正常前體蛋白高水平、蛋白結構不穩定、蛋白降解功能缺失及蛋白生成質量控制機制隨年齡下降等〔20〕。另外，固有無序蛋白(IDP)的發現，進一步加深對淀粉樣物質前體蛋白錯誤折疊的認識〔21〕。IDP是自然展開的，其二級三級結構取決于機體調節信息及翻譯后的修飾〔22〕。與正常的輕鏈蛋白相比，AL的輕鏈蛋白更不穩定，更有錯誤折疊的傾向。有報道顯示，AL患者輕鏈蛋白熱穩定性降低主要與部分氨基酸突變、翻譯后修飾、細胞外基質相關〔23～25〕。血清基質金屬蛋白-9及其組織抑制劑在AL患者中的高水平，提示AL患者的心肌受累與細胞外基質的改變相關〔26〕。Ren等〔27〕通過質譜分析發現黏多糖涉及淀粉樣物質的組織沉積，但其具體機制尚不清楚。

2 診斷評估

2.1實驗室檢測 N端前腦鈉肽(NT-proBNP)和肌鈣蛋白與CA的全因死亡密切相關，尤其對于AL患者，對其心肌受累及其程度、治療方案的選擇及反應、預后密切相關。Dispenzieri等〔28〕評估AL患者的心肌受累程度及治療反應，提出梅奧分期。2012年，Kumar等〔29〕基于梅奧分期，以非游離輕鏈、NT-proBNP、肌鈣蛋白為評定指標，提出對預后更有價值的改良分期。

2.2心電圖 心電圖異常可見于96%的新基淀粉樣變患者，其主要表現為肢體導聯QRS波低電壓、假性Q波、fQRS波等。肢體導聯QRS波低電壓是指所有肢體導聯<0.5 mV，其機制尚不明確，可能與大面積心肌缺血或壞死相關，致使較少心肌能產生動作電位所致。據相關報道，上述心電圖改變組合在AL患者中具有較低敏感性(28%)及較高特異性(98%)〔30〕。傳導障礙包括房室傳導阻滯、左右束支傳導阻滯，更常見于ATTR Val122Ile 和野生型ATTR(ATTRwt)。據一項意大利研究〔31〕顯示，fQRS在AL中更常見，且獨立于QRS間期、QTc間隔、NT-proBNP、室間隔厚度，預示不良結局。房顫可見于約9%的AL，11%突變型ATTR(ATTRm)，40% ATTRwt淀粉樣變性和幾乎一半孤立性心房淀粉樣變〔31〕。

2.3超聲心動圖 經典超聲心動圖將CA描述為浸潤性限制性心肌病〔32〕：①左室壁厚度≥12 mm，且心肌呈現斑點樣回聲增強；左室壁厚度>15 mm提示預后差。②左室容積正常或縮小。③至少在疾病初期左室射血分數(LVEF)>50%，但在基底部、間隔部、外側部心肌水平S波、E′波減小(反應縱向功能及舒張功能下降)。④因輕度或中度的左室舒張功能障礙致使異常二尖瓣充盈波形，在疾病后期，典型重度限制性二尖瓣充盈型 E/A>2、E/E′增加、A波下降。⑤左室充盈壓升高導致左房增大(直徑>23 mm/m2，面積>20 cm2或最大體積>28 ml/m2)，可為鑒別診斷提供依據，并與預后相關。⑥右房增大、右室充盈壓升高、下腔靜脈增寬。⑦室間隔增厚。⑧右室游離壁增厚(>7 mm)，右室舒縮功能障礙，提示預后差。⑨二尖瓣、三尖瓣瓣膜增厚，通常輕度反流。⑩射血期縮短(<273 ms)，預后因素。50%可有少量心包積液，提示預后差；系統性疾病累及心臟的CA較易出現大量心包積液甚至心包填塞。心房血栓，即使是竇性心律的患者。組織多普勒成像技術(TDI)、斑點追蹤成像(STE)和應變(strain)及應變率成像(SRI)等超聲成像技術可以多角度多參數高質量觀察心肌運動形變能力，對于CA診斷鑒別診斷預后評估，尤其在疾病早期，發揮重要作用。Porciani等〔33〕應用TDI及strain成像分析40例系統系淀粉樣變患者，發現E′和平均左室應變峰值曲線與室壁平均厚度相關。這項研究提示TDI及strain成像參數在早期發現淀粉樣物質心肌沉積的有效性，而常規超聲心動圖無法做到。Phelan等〔34〕利用二維斑點追蹤技術對CA及其他原因所致的心室肥厚分析后發現，長軸應變的相對頂點保留模型對于鑒別CA及其他原因所致心室肥厚是一項簡單、準確、可重復的方法。

2.4心臟磁共振成像(CMR) 與心內膜活檢(EMB)相比，CMR診斷CA的敏感性80%，特異度94%，陽性預測值92%，陰性預測值85%〔2〕。CA的釓延遲現象(LGE)特征性地表現為心內膜彌漫、環形延遲釓強化和清除延遲。釓有間質分布特點，在CA患者心臟間質體積增加，因為正常心肌被替換淀粉樣纖維。因此，釓在組織停留延長。Vogelsberg等〔35〕提出LGE診斷CA敏感性80%，特異94%，陽性、陰性預測值92%、85%。一項研究CA患者釓增強后心內膜水平心肌信號強度衰減的報道指出以269 HB為截斷值，與LGE相比，診斷CA的準確性96%，特異性98%〔36〕。有文獻指出新的CMR成像技術在不同類型CA診斷有更高的準確性。T1 mapping通過心肌固有弛豫時間、增強后T1及細胞外容積(ECV)技術可以更直接觀察心肌內在改變〔37〕。其對AL及ARRT的診斷十分準確，尤其適用于腎衰竭或腎小球濾過率<30 ml/min的患者。與ATTR相比，T1值在AL中更高，而ECV則在ATTR中更高，而且ATTR在ECA中升高與固有T1信號呈負相關。顯示結合T1與ECV技術能更好提高CA診斷準確性，量化心肌受累程度，疾病分型診斷，為臨床治療決策提供更多信息。

2.5核素顯像 目前可用于CA核素顯像示蹤劑有99mTc-3，3-二膦-1,2-丙二甲酸(DPD)、99mTc-PYP、123I-間碘苯甲胍(MIBG)、99mTc-aprotinin、123I-SAP、11C-PIB、18F-florbetapir、18F-florbetaban、18F-NaF。這些示蹤劑針對CA的自主神經受累、淀粉樣物質沉積與代謝而顯像，并對CA的早期診斷、分型及預后提供重要信息。99mTc標記磷酸鹽衍生物對淀粉樣物質沉積中的高鈣成分存在較高的親和力，而這種機制可能使99mTc標記磷酸鹽衍生物更易與ATTR結合。Perugini等〔38〕報道，99mTc-DPD對ATTR和AL的分型診斷的準確率可達100%。Yamamoto等〔39〕利用三維定量分析、PYP積累率、PYP積分指標重新評估99mTc-PYP對CA診斷機制，認為PYP積累率比PYP積分對診斷更有用，因為前者的特異性(97.3%)高于后者(94.5%)，而兩者靈敏度均為84.6%。

123I-MIBG可反映心臟交感神經功能，為心臟淀粉樣蛋白浸潤提供間接證據。目前多數報道〔40，41〕主要集中在123I-MIBG對家族性淀粉樣多神經病(FAP)及ARRT心肌受累患者交感神經支配缺失上及其相關疾病預后價值。

2.6EMB EMB仍是CA診斷的金標準。隨著手術器材的不斷改進，目前EMB急性嚴重并發癥發生率已低于1%。EMB已成為一項簡單、相關安全的檢查手段，其準確性幾乎可達100%。侵犯性較小的組織抽樣法取材只適用于系統性淀粉樣變性。對獲取的組織，目前主要進行剛果紅、蘋果綠等染色，光學顯微鏡及偏振光顯微鏡觀察定性診斷，進而利用免疫組化、電鏡，甚至質譜分析等技術，進一步進行分型診斷，從而為CA治療方案選擇及預后提供有效信息。

3 治 療

CA發病的幾個關鍵步驟成為治療的靶點，包括減少淀粉樣前體物質生成、干擾淀粉樣物質形成及促進淀粉樣物質沉積物的溶解。心臟支持治療對于提高生活質量和給予特定治療時間發揮重要作用。

3.1減少淀粉樣前體物質的生成 系統性淀粉樣變性的治療主要是對淀粉樣蛋白合成的抑制。對于AL患者，減少血游離輕鏈濃度可以迅速改善心臟功能及延長生存期。化療方案的選擇和強度根據患者年齡、并發癥、臨床狀態、心外臟器的受累程度及方案的毒性而個體化制定。因此，AL的治療應采取風險適應策略，根據患者耐受情況隨時調整，尤其是診斷后的最初幾個月內，頻繁的療效評估是非常重要的。通過血液透析或輕鏈吸附快速清除血液循環中毒性游離輕鏈，旨在提供一種快速緩解心力衰竭狀況的方法，為化療療效的發揮爭取時間。近年來，隨著多發性骨髓瘤治療藥物不斷研發進展，AL化療方案也得到了顯著的發展。目前大多數臨床實踐，采用CVD方案(環磷酰胺+硼替佐米+地塞米松)，如果患者能耐受，該方案具有很高的血液反應率，并能提高梅奧Ⅲ期患者的長期無進展生存率〔42〕。鑒于硼替佐米潛在的神經毒性，其他化療方案可能更適合具有嚴重周圍神經和(或)自主神經受累的患者。硼替佐米可能造成心力衰竭癥狀加重、射血分數(EF)下降、水腫加重、體位性低血壓和低血壓的發生。地塞米松亦能加重水鈉潴溜，而致使減量或從治療中剔除。自體干細胞移植的細胞遺傳緩解率和持續時間優于環磷酰胺、沙利度胺和地塞米松(CTD)，以及來那度胺為基礎的方案和口服馬法蘭和地塞米松方案。但絕大部分AL心臟受累患者，均不能耐受移植，這些患者接受干細胞移植有較高的移植相關死亡率。由于TTR絕大部分由肝臟合成，肝臟移植可以取代TTR的生成。肝臟移植效果較佳，在無肝臟衰竭的患者，3/4壽命超過5年。但目前對于心臟受累，肝移植療效并不明確。

3.2干擾淀粉樣物質形成及促進淀粉樣物質沉積的溶解 因TTR四聚體解離形成單體，是淀粉樣物質形成的第一步，因此四聚體的穩定是治療的理想靶點。目前已有幾種藥物確定具有上述作用，包括tafamidis、diflunisal、其他非甾體抗炎藥及其他小分子物質。tafamidis是唯一被幾個國家允許進入市場的治療家族性結腸腺瘤性息肉病(FAP)的藥物。多西環素，已在體外及小鼠疾病模型中證實其可以干擾淀粉樣物質的形成，并在秀麗線蟲疾病模型中證實可以中和免疫球蛋白輕鏈的心肌毒性。據報道，牛磺脫氧膽酸能協同多西環素干擾淀粉樣物質沉積，實驗〔43〕顯示，多西環素聯合牛磺脫氧膽酸可以使大多數患者病情穩定1年以上。

3.3心臟移植 目前，CA器官移植治療主要的問題是疾病復發與其他臟器病變進展。大多數AL患者主要表現為非心臟性淀粉樣沉積，并不適合心臟移植，只有那些年輕、孤立心臟嚴重受累且經過高劑量或高效化療或自體干細胞移植術(ASCT)后患者較適合。老年系統性淀粉樣心肌病因只累及心臟，而更適合心臟移植，但這類患者被診斷時多已超過80歲，而不能耐受外科手術。ATTR需要同時進行肝臟移植來減少TTR的分泌，阻止病情復發與進展，而其獲益來自于肝移植后病情的穩定，或某些情況下神經癥狀的改善和營養狀態的好轉。

3.4支持治療 鈉鹽的攝入及利尿劑的使用是支持治療的基石。相對于收縮性心力衰竭，并沒有證據表明血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素受體拮抗劑(ARB)及β受體阻斷劑對該類患者有益，反而易致低血壓和低心輸出量。洋地黃類藥物因易在心肌聚集而導致中毒，被限制應用。患者同樣難以耐受鈣通道阻滯劑使用。由于心外血栓事件的多發，除外存在明顯禁忌證，對于房顫患者華法林或其他抗凝藥的使用是必需的。直立性低血壓癥狀、低血壓可以給予α受體激動劑米多君或彈力襪改善。營養不良與無心消瘦和體重指數下降是淀粉樣變患者的顯著臨床特征，適當的熱量攝入及良好營養狀態的維護成為治療重要組成部分，不僅能一定程度上改善預后及生活質量還增加對針對性治療的耐受性。復發性暈厥患者可能受益于起搏器植入術，而植入型心律轉復除顫器，在CA患者的療效是不確定的。

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