抗肺纖維化植物提取物的研究進展

陳 雁 王玉敏

(赤峰學院附屬醫院呼吸內科，內蒙古 赤峰 024005)

肺纖維化(PF)是一種以肺實質內成纖維細胞灶為特征的致死性、慢性進展性肺部疾病〔1〕。肺部成纖維細胞功能失調過度增殖導致結締組織肺部纖維化和結構的改變參與PF的病理機制〔2〕，最終導致肺間質變厚和僵硬，導致肺膨脹性降低和O2/CO2擴散障礙，導致氣體交換障礙，從而最終導致嚴重的呼吸困難。現有治療PF的手段有限，而在中國利用植物提取物或天然活性化合物治療PF具有幾十年的歷史。近些年來，利用天然化合物治療博來霉素(BLM)誘導的實驗性PF取得了一些進展。本文總結了近些年來在實驗性PF治療中的具有抑制PF發生作用的天然化合物的進展，并對它們的相應作用機制進行闡釋。

1 PF的治療現狀

目前許多正在研發階段的治療PF的藥物主要針對調控生長因子和細胞因子，后二者在成纖維細胞增殖、激活、分化或不全存活過程中發揮作用。藥物研發者正在檢測PF治療藥物對生長因子及其受體的直接作用。其他的治療藥物研發是通過抑制纖維細胞的成纖維化作用，或單核細胞和巨噬細胞的募集來限制成纖維細胞的激活。另外的一些藥物研發聚焦于肺內皮細胞，后者對限制血管滲漏、血漿蛋白溢出至細胞間隙，從而促進細胞外基質的暫時性沉積至關重要〔3〕。目前用于治療特發性PF的藥物有兩種，即吡非尼酮(Pirfenidone)和尼達尼布(Nintedanib)，2014年10月由FDA同時批準，PF患者結束無藥可用的時代〔4〕。吡非尼酮是纖維化抑制劑，尼達尼布為細胞內多蛋白激酶抑制劑,能夠通過抗抗血管生成、抗炎和抗纖維化活性從而減緩PF進展，尼達尼布同時能夠降低PF急性進展〔5〕。雖然這兩種藥物能夠降低PF相關死亡率，但是價格昂貴。因此，亟需篩選潛在的具有抗纖維化作用的藥物。

2 治療PF的天然化合物

2.1綠茶提取物 綠茶來源于野茶樹(Camellia sinensis)，含有大量多酚(polyphenols),使其具有多種藥理學效應。近十年來的研究顯示，綠茶提取物(GTE)具有抗纖維化作用。Kim等〔6〕第一次報道了GTE具有抗肺纖維化作用，他們的研究顯示，其能夠抑制內皮素(ET)-1的表達，減弱PQ所致的大鼠氧化應激損傷，從而抑制PF發生。姜黃素(Curcumin) 和GTE聯用，能夠更加顯著降低PF模型小鼠肺泡灌洗液轉化生長因子(TGF)-β,白細胞介素(IL)-1β和組胺水平，且具有協同抗炎作用〔7〕。GTE的主要活性成分為表沒食子兒茶素(EGCG)〔8〕。 EGCG 可以抑制BLM誘導的PF發生，BLM可誘導大鼠肺內活性氧(ROS)產生、脂質過氧化作用、羥脯氨酸和髓過氧化物酶的活性增加，并恢復BLM引起的抗氧化狀態。免疫組化分析發現，BLM可導致大鼠肺炎癥反應增加和肺泡損傷，而EGCG可以降低BLM引起的膠原沉積。進一步分析發現，EGCG能夠上調BLM引起的細胞保護酶基因的表達降低，即上調谷胱甘肽-S-轉移酶(GST)和依賴還原型輔酶Ⅰ/Ⅱ醌氧化還原酶(NQO)1的表達。同時研究顯示EGCG是Nrf2的激活劑。綜上所述，EGCG通過激活Nrf2，進而促進GST 和NQO1的表達來抑制BLM引起的PF發生〔9〕。因此，EGCG能夠提高BLM的抗PF作用。

2.2葡萄籽提取物 葡萄籽提取物(GSE)含有大量的如原花色素(Proanthocyanidins)多酚類化合物，具有抗氧化和抗炎等藥理學作用。2008年Hemmati等〔10〕第一次報道了GSE具有抗纖維化的作用，在二氧化硅誘導的BLM大鼠中，GSE(150 mg/kg)能顯著抑制氧化應激發生。最近的研究顯示，GSE能夠通過抑制肺基質金屬蛋白酶(MMP)-9和TGF-β1的表達抑制BLM誘導的BLM〔11〕。此外，葡萄籽和皮提取物(GSSE)能夠增加抗氧化酶，如過氧化氫酶(CAT)、超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)和銅相關酶酪氨酸酶水平〔12〕，表明GSE具有抗纖維化和抗氧化作用，從而能夠成為治療PF的潛在治療藥物。

2.3柑橘提取物 柑橘(Citrus)屬蕓香科下屬植物，性喜溫暖濕潤氣候，耐寒性較柚、酸橙、甜橙稍強。柑橘含有大量的維生素C和黃酮類(flavonoids)。柑橘提取物(CE)具有抗感染、神經保護和抗氧化活性〔13～15〕。 Zhou等〔16〕的研究顯示，CE具有抑制人胚胎肺纖維細胞增生的作用，降低TGF-β1和羥脯氨酸水平，改善BLM誘導的PF大鼠纖維化評分。CE能夠增加MMP-9表達，抑制BLM誘導的腫瘤壞死因子(TNF)-α基質金屬蛋白酶組織抑制劑(TIMP)-1的表達，從而抑制大鼠PF的發生〔17〕。因此，CE成為治療PF的潛在治療藥物。

2.4植物甙 近年研究顯示，植物甙(Plant glycosides)具有抗PF的作用。標準化的葫蘆巴種子提取物能夠通過激活Nrf2通路，從而調控炎癥分子水平和抑制纖維化分子表達，進而抑制BLM誘導的大鼠PF的發生〔18〕。當歸補血湯總甙能夠通過抑制BLM 誘導的NOX4表達，進而抑制氧化應激，從而減弱纖維化發生〔19〕。最近研究表明，萵苣甙B(LGB)通過抗氧化機制，減少TGF-β1、IL-6和TNF-α表達抑制大鼠PF發生〔20〕。

2.5植物三萜 萜類化合物就是指存在自然界中、分子式為異戊二烯單位的倍數的烴類及其含氧衍生物。這些含氧衍生物可以是醇、醛、酮、羧酸、酯等。萜類化合物廣泛存在于自然界，是構成某些植物的香精、樹脂、色素等的主要成分。如玫瑰油、桉葉油、松脂等都含有多種萜類化合物。另外，某些動物的激素、維生素等也屬于萜類化合物。Krishna研究組〔21〕2001年最先報道，植物三萜(plant triterpene)具有抗PF作用，他們的研究顯示水溶性雷公藤內酯醇衍生物PG-490-88能夠抑制BLM引起的小鼠PF發生。雷公藤內酯(Triptolide)具有抗增殖和免疫抑制作用，減少肌成纖維細胞的增殖和TGF-β水平，使其成為治療PF的潛在藥物。另外研究報道，三萜酸(triterpene acids)可以降低BLM 誘導的大鼠TGF-β1、TNF-α和巨噬細胞水平，表明三萜酸具有抗炎活性〔22〕。最近研究顯示，來源于積雪草(Centella asiatica herb)的三萜皂苷羥基積雪草苷(Madecassoside)能夠抑制BLM 誘導的大鼠細胞外基質沉積，減弱炎癥、氧化應激和TGF-β1的表達〔22〕。綜上研究表明，植物三萜對PF具有有益的藥理學作用，仍需進一步深入研究。

2.6多酚和黃酮類化合物 多酚(Polyphenols)和黃酮類化合物(flavonoids)是天然抗氧化劑，具有多效能藥理學作用，引起廣大科研工作者的關注。近年來研究顯示，它們具有抗纖維化作用。來源于紅芪(hedysari radix)的黃酮類化合物能夠抑制PF的進程〔23〕。多酚類化合物白藜蘆醇(resveratrol) 、芒果葉提取物和葡萄葉提取物抑制PF的發生〔24〕。植物源性多酚類抗氧化劑槲皮素(Quercetin)能夠通過激活Nrf2，進而上調血紅素加氧酶-1(HO)-1的表達抑制TGF-β誘導的膠原蛋白的產生，進而抑制PF的發生〔25〕。綜上，植物源性多酚類化合物具有預防和治療PF的作用。

3 問題和展望

越來越多的研究證據表明，植物源性提取物具有抑制PF發生的有益藥理作用。這些藥物的藥理機制包括抗炎、抗氧化，抑制膠原沉積。不同藥物通過調控不同的信號轉導通路發揮抑制PF的藥理學效應。但這些藥物的具體藥理學作用還需進一步深入研究。目前植物源性提取物整體對于PF具有抑制作用，但其包含很多有效化合物，每一種植物源性提取物中具體抑制PF進程的單分子化合物仍需進一步鑒定。

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