老年糖尿病腎病發(fā)病機(jī)制、診斷及治療的研究進(jìn)展

婁 群 陳兆杰 姜 琦 殷 如

(吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院腎內(nèi)科，吉林 長春 130021)

糖尿病腎病(DN)是糖尿病的主要慢性并發(fā)癥之一,是導(dǎo)致糖尿病及慢性腎衰竭(CRF)的重要死亡原因之一〔1〕。我國糖尿病患者中，DN的患病率約為33.6%〔2〕；在所有需要進(jìn)行透析治療的患者中，DN患者占34.39%〔3〕。糖尿病發(fā)生率的增高及糖尿病人口老年化的持續(xù)加重使老年DN的患病率也隨之增加。目前老年DN的發(fā)病機(jī)制仍不十分明確。本文將對近幾年老年人患DN的發(fā)病機(jī)制及臨床研究新進(jìn)展有關(guān)的文獻(xiàn)進(jìn)行綜述分析。

1 DN的發(fā)病機(jī)制

DN發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，由多種因素共同作用所致。導(dǎo)致DN的危險(xiǎn)因素包括遺傳因素、糖尿病病程、高血壓、炎癥反應(yīng)、糖代謝紊亂等。

1.1表觀遺傳學(xué) 表觀遺傳學(xué)是在不改變基因核苷酸序列的情況下，研究基因表達(dá)的可遺傳的變化。有研究表明，除一般的基因因素外，微RNA(miRNA) 和DNA甲基化在糖尿病和DN的發(fā)病因素中起到一定的作用〔4〕。

1.2糖代謝紊亂 研究表明，多種通路及因子的異常導(dǎo)致了糖代謝異常，且與DN的發(fā)病息息相關(guān)〔5〕。高血糖環(huán)境可以使蛋白激酶(PK)C通路激活，而激活的通路誘發(fā)細(xì)胞因子、生長因子大量生成，損傷內(nèi)皮細(xì)胞功能，從而影響腎小球?yàn)V過屏障。另外，多元醇通路、糖基化終末產(chǎn)物、一氧化氮(NO)和內(nèi)皮型NO合酶(eNOS)等的異常也參與了糖代謝紊亂，進(jìn)而誘發(fā)DN的發(fā)生。

1.3腎臟血流動(dòng)力學(xué)改變 高血糖環(huán)境可以導(dǎo)致大量蛋白(免疫球蛋白、纖維蛋白原等)在腎小球血管內(nèi)膜下沉積，致使腎臟出、入球小動(dòng)脈血管壁出現(xiàn)玻璃樣變，進(jìn)而使血管彈性降低，造成腎小球血流動(dòng)力學(xué)發(fā)生改變〔6〕。早期糖尿病主要影響腎臟入球小動(dòng)脈及鄰近的血管，隨著病程進(jìn)展，血流動(dòng)力學(xué)特征逐漸轉(zhuǎn)化為高阻、低流速、低灌注〔7〕。

1.4胰島素抵抗 胰島素抵抗會(huì)使內(nèi)皮細(xì)胞合成NO的量降低，抑制NO的生物利用度，從而使腎小球血管的收縮-舒張機(jī)制發(fā)生異常，增高腎小球內(nèi)壓力，使腎小球處于高濾過狀態(tài)〔8〕。胰島素抵抗能夠抑制纖溶酶原激活物抑制劑的產(chǎn)生，抑制纖溶酶介導(dǎo)的基質(zhì)金屬蛋白酶的激活，從而使腎細(xì)胞外基質(zhì)降解減少，這也是導(dǎo)致DN的原因〔9〕。

1.5炎癥反應(yīng) 脂質(zhì)代謝紊亂、高血糖、腎臟血流動(dòng)力學(xué)的改變等不僅加重了腎臟組織損傷，也刺激了炎性介質(zhì)及炎性因子的產(chǎn)生，進(jìn)而造成腎小球硬化、腎間質(zhì)纖維化和腎小管萎縮，從而進(jìn)一步促進(jìn)DN的進(jìn)展〔10〕。

2 DN的診斷

2.1DN分期 國際上統(tǒng)一把尿白蛋白排出率(UAE)在 20～200 μg/min(30～300 mg/24 h)之間定為微量白蛋白尿。DN分期通常根據(jù)Mogensen分期分為5期〔11〕。Ⅰ期：UAE正常(<20 μg/min或30 mg/24 h)，以腎體積增大，腎小球?yàn)V過率(GFR)增高，腎血流量、腎小球毛細(xì)血管灌注壓及內(nèi)壓增高為主要特征；腎小球基底膜、系膜正常；經(jīng)適當(dāng)治療可恢復(fù)。Ⅱ期：正常白蛋白尿期。UAE正常(<20 mg/min或30 mg/24 h)，GFR正常或增高，但腎小球結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，應(yīng)激或運(yùn)動(dòng)后排泄增加，祛除誘因后恢復(fù)正常；腎小球基底膜增厚、系膜基質(zhì)增加；血壓多正常。Ⅲ期：早期DN。持續(xù)微量蛋白尿，UAE 20～200 μg/min，血壓較正常值輕度升高。GFR開始出現(xiàn)變化。這一階段通過降低血壓可在一定程度上減少尿微量白蛋白的排出。Ⅳ期：臨床期DN。大量白蛋白尿，UAE>200 μg/min，臨床上開始出現(xiàn)高血壓、低白蛋白血癥和水腫，甚至出現(xiàn)一定程度的糖尿病眼底病變和氮質(zhì)潴留；腎小球系膜基質(zhì)進(jìn)一步增加，基底膜進(jìn)一步增厚，腎小球荒廢。Ⅴ期：終末期腎病(ESRD)。因腎小球荒廢尿蛋白排泄量減少，GFR<10 ml/min，血肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)升高，伴高血壓、水腫、低白蛋白血癥，甚至尿毒癥的癥狀，由于腎小球毛細(xì)血管腔狹窄加重，腎小球基膜廣泛增厚，造成更多的腎小球荒廢，腎臟濾過功能進(jìn)行性下降，導(dǎo)致腎衰竭。

因此在臨床工作中,對于糖尿病患者，僅通過檢測尿常規(guī)來觀察其腎臟改變遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠，要定期測定UAE，才能盡可能做到對DN的早期診斷。針對一些老年2型糖尿病的患者，尿微量白蛋白并非是DN特有的臨床改變。比如高血壓、炎癥反應(yīng)性疾病(關(guān)節(jié)炎、皮膚炎、動(dòng)脈粥樣硬化等)均可能導(dǎo)致尿微量白蛋白的出現(xiàn)。Robles 等〔12〕研究發(fā)現(xiàn)，約 20%的老年人存在尿微量白蛋白，且其經(jīng)常與高血壓相關(guān)聯(lián)。

2.2早期診斷標(biāo)志物 給予DN患者早期治療，其病情多可逆轉(zhuǎn)，而治療不及時(shí)則最終將演變成ESRD。臨床上用來評價(jià)腎功能的指標(biāo)很多，其中包括內(nèi)源性的Scr、BUN、血β2微球蛋白(β2-MG)等，在多數(shù)研究中，把血清胱抑素(Cys)C和β2-MG認(rèn)為是早期診斷DN敏感度較高的內(nèi)源性標(biāo)志物〔8，9〕，且相關(guān)研究證明，在DN早期腎臟功能發(fā)生改變時(shí)，CysC和β2-MG的出現(xiàn)要遠(yuǎn)早于BUN、Scr及尿微量白蛋白的升高〔11〕。

2.2.1β2-MG β2-MG是一種分子量很低的血清蛋白，極易通過腎小球?yàn)V膜，在血清中的濃度也相對恒定，有研究表明當(dāng)腎小球?yàn)V過功能下降時(shí)，血清中β2-MG升高〔13〕。而β2-MG的增高常見于免疫疾病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、惡性腫瘤、腎功能減退、器官移植排斥反應(yīng)。當(dāng)臨床上排除其他可引起β2-MG增高的因素外，對于早期診斷DN有一定幫助。有研究表明〔13〕，當(dāng)GFR發(fā)生變化時(shí)血β2-MG隨之改變，并且與Scr、BUN相關(guān)性較好，因此說明血β2-MG較UAE、Scr、BUN等腎功能指標(biāo)更加敏感，可作為DN早期診斷較敏感的指標(biāo)之一。

2.2.2CysC CysC是一種分子量極低的非糖化堿性蛋白質(zhì)，循環(huán)中僅能通過腎小球?yàn)V過清除，在近曲小管重吸收后被完全代謝分解，并不重返血液，因此其反應(yīng)腎小球?yàn)V過功能的敏感度較高〔14〕。CysC作為近年用來評估腎臟功能的敏感指標(biāo)，有其特有的優(yōu)勢：(1)可以替代全血檢測；(2)肌酐清除率和體表面積；(3)避免24 h尿液的收集；(4)避免放射性物質(zhì)的照射。有研究表明CysC在不同年齡段血中的濃度穩(wěn)定，因此個(gè)體間的差異較小，不同年齡及性別上基本可以使用同一個(gè)參考范圍〔15〕。因此把CysC作為一種簡便、準(zhǔn)確的指標(biāo)來檢測是否有早期腎臟功能的減退，同時(shí)對于明確診斷的DN患者，還可以用來反映疾病的進(jìn)展?fàn)顩r，是目前較為敏感的檢測方式。

2.3彩色多普勒血流顯像(CDFI) 早期DN患者出現(xiàn)尿微量白蛋白之前，腎臟的體積已經(jīng)開始發(fā)生改變，且隨著尿蛋白的增加，腎臟的彩色血流豐富程度會(huì)逐漸降低，CDFI 技術(shù)可以對腎臟的血流及血流動(dòng)力學(xué)有無變化進(jìn)行無創(chuàng)傷性地檢測〔16〕。彭國平等〔17〕研究顯示，搏動(dòng)指數(shù)(PI)、阻力指數(shù)(RI)、平均流速(VM)、舒張末期流速(VD)及腎臟體積等指標(biāo)的改變均可用來輔助診斷早期DN。

2.4腎動(dòng)態(tài)顯像 腎動(dòng)態(tài)顯像除了可以獲得雙腎GFR外，還能夠得到雙腎實(shí)質(zhì)攝取、血流灌注及排泄影像，同時(shí)得到雙腎攝取高峰時(shí)間及半排時(shí)間等指標(biāo)。鄭向紅等〔18〕研究表明，在DN患者未出現(xiàn)明顯的尿微量白蛋白之前，腎動(dòng)態(tài)顯像已提示腎臟攝取高峰時(shí)間推后、半排時(shí)間延長等特征表現(xiàn)，為診斷早期DN提供依據(jù)。

2.5腎臟穿刺活檢 腎臟穿刺活檢是用來明確腎臟病變及衡量病變程度的金標(biāo)準(zhǔn)。對于DN最有確診價(jià)值〔19〕，但不符合臨床實(shí)際。DN典型的病理特點(diǎn)是腎小球系膜基質(zhì)增多，基膜增厚，K-W結(jié)節(jié)形成，出入球小動(dòng)脈透明樣變性，微血管瘤形成，但是早期腎小球結(jié)構(gòu)的改變并非特異性，很難作為診斷DN的有力指標(biāo)。腎臟穿刺活檢對于能夠明確診斷為DN的病例給予的幫助不大，但對于臨床不能確診的患者，如有糖尿病史的患者出現(xiàn)了微量白蛋白尿，同時(shí)還有高血壓、腎功能損傷的指征，但臨床上又無法判是否是DN的患者，腎臟穿刺活檢便具有很高鑒別診斷的價(jià)值。

3 治 療

在糖尿病發(fā)病之初就應(yīng)該積極預(yù)防DN的發(fā)生。2007年美國腎臟病生存質(zhì)量指南(KDOQI)指出:針對DN患者，臨床上主要是通過控制血糖、血脂、血壓等方式治療及用礦物質(zhì)和維生素補(bǔ)充治療。另外，鼓勵(lì)患者培養(yǎng)健康的生活方式，采用低蛋白飲食、加強(qiáng)自身的鍛煉等，以此防止DN的發(fā)生和發(fā)展。大多數(shù)老年 2 型糖尿病患者往往合并其他并發(fā)癥，尤其是心血管疾病，很多老年DN的患者在發(fā)生ESRD之前就已死于心血管疾病，因此，在通過控制血糖、血脂、血壓等方式治療老年DN患者的同時(shí)，也應(yīng)考慮其他危險(xiǎn)因素及其對生存質(zhì)量的影響。

3.1一般性治療

3.1.1積極治療糖尿病 嚴(yán)格控制血糖是DN早期干預(yù)的基礎(chǔ)。避免誘發(fā)因素可以延緩及防治DN的發(fā)生。目前降血糖藥物有磺脲類、格列奈類、雙胍類、噻唑烷二酮類、二肽基肽酶(DPP)-4抑制藥、α-糖苷酶抑制藥、胰高血糖素樣肽(GLP)-1類似物及胰島素。其中，雙胍類、DPP-4抑制藥、GLP-1類似物及噻唑烷二酮類除了控制血糖外，還可以起到延緩DN發(fā)展、減少尿蛋白、保護(hù)腎臟的作用〔20〕。

2015年美國糖尿病協(xié)會(huì)(ADA) 發(fā)布的糖尿病醫(yī)學(xué)診療標(biāo)準(zhǔn)中，對于老年糖尿病患者的糖化血紅蛋白(HbA1c)應(yīng)該控制在7.5%以下。控制HBA1c可以起到延緩DN惡化的作用，但針對有低血糖風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體，HbA1c的靶目標(biāo)應(yīng)該適當(dāng)放寬，尤其是有并發(fā)癥或預(yù)期壽命有限的患者，應(yīng)該給予特定的個(gè)體化治療。在對老年2型糖尿病人群進(jìn)行決策性分析中發(fā)現(xiàn)，相較于控制血糖，并發(fā)癥和身體功能減退對于患者壽命的長短影響更加嚴(yán)重〔21〕。給予身體功能減退的老年患者強(qiáng)化血糖治療，比如頻繁的采指尖血測血糖、聯(lián)合用藥、注射胰島素等，將會(huì)嚴(yán)重影響其生活質(zhì)量。美國疾控中心對此類問題進(jìn)行回顧分析發(fā)現(xiàn)，給予相同的強(qiáng)化血糖治療，老年人群(≥75 歲)低血糖發(fā)生率是普通人群的2倍〔22〕。老年糖尿病患者控制血糖應(yīng)該把提高生活質(zhì)量作為主要目標(biāo)，而不僅僅只是單純的降低血糖。

3.1.2控制血壓 腎功能的減退往往會(huì)伴有血壓的升高。而血壓升高又會(huì)加重腎臟的損傷，因而合理控制血壓有利于DN的治療及預(yù)后。有研究表明〔23〕，正常高限血壓可使UAE增加，應(yīng)使血壓保持在134/82 mmHg以下。目前治療早期DN多使用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)，ACEI不僅降壓效果良好，而且可以減少DN患者尿蛋白的排出，對腎臟功能起到了較好的保護(hù)作用。針對高齡DN的患者，應(yīng)相對放寬血壓的控制目標(biāo)。有研究表明，病死率和收縮壓之間呈U型曲線關(guān)系，當(dāng)收縮壓為164.2 mmHg時(shí)病死率最低，故老年糖尿病患者的最佳收縮壓應(yīng)控制在140 mmHg以上〔24〕。根據(jù)具體情況制定個(gè)體化治療方案。

3.1.3糾正脂代謝紊亂 在糖尿病和 DN患者中脂代謝紊亂較為常見，高脂血癥常導(dǎo)致系膜細(xì)胞和足細(xì)胞的損傷，進(jìn)而加重腎小管及腎小球的間質(zhì)纖維化。而糖尿病患者出現(xiàn)腎功能不全后，又會(huì)反作用加重高脂血癥。貝特類藥物與他汀類藥物聯(lián)合使用會(huì)增加肌溶解的風(fēng)險(xiǎn)，所以，在糾正脂代謝紊亂過程中，應(yīng)盡量避免兩者聯(lián)合使用。

3.2特異性治療

3.2.1內(nèi)皮素(ET)受體拮抗劑 ET與Ras具有類似的縮血管作用。阿曲生坦是選擇性ETA受體拮抗藥，通過降低DN患者的尿蛋白來保護(hù)患者的腎臟功能，但此類藥物具有一定的不良反應(yīng)如造成液體潴留，從而導(dǎo)致心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)增加〔25〕。

3.2.2抗凝及改善微循環(huán)藥物 DN患者血液中存在高黏、高凝和高聚現(xiàn)象，因此適量應(yīng)用阿司匹林、低分子肝素等抗凝藥物不僅能延緩DN的發(fā)展，同時(shí)對于合并其他并發(fā)癥的老年DN患者，也能起到改善微循環(huán)的作用。近年來有大量學(xué)者開始研究關(guān)于舒洛地特、前列地爾、胰激肽原酶在延緩和治療DN方面的應(yīng)用〔26～28〕。

3.2.3抗DGIV反應(yīng) 研究表明維生素D可通過減少尿蛋白的產(chǎn)生，來降低腎臟的損害作用〔29〕。因此，如何將維生素D用于延緩DN的進(jìn)展，已經(jīng)成為治療DN的新的研究方向。

3.2.4抗纖維化藥物 吡非尼酮(PFD)是一種廣譜的抗纖維化藥物，能夠防止和逆轉(zhuǎn)組織纖維化，抑制瘢痕的形成。近年來有研究顯示，PFD通過抗纖維化，起到了一定延緩DN進(jìn)展的作用〔30〕。目前，PFD是一種頗具前景的治療腎臟纖維化的藥物。大黃酸具有保護(hù)腎臟、抗癌、抗氧化、抗感染等作用。司維拉姆也廣泛受到關(guān)注，但還需更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。

3.3中藥治療 中醫(yī)藥在治療 DN 發(fā)揮了較好作用,具有三因制宜、標(biāo)本兼顧、方藥加減靈活、安全性高等特點(diǎn)，其可以從多靶點(diǎn)、多層面來作用。將雷公藤多苷用于治療腎臟疾病已有30余年歷史，用其改善腎小球腎炎、減少蛋白尿療效確切，近年來也開始逐漸將其用于治療DN。雷公藤多苷可抑制巨噬細(xì)胞浸潤，保護(hù)足細(xì)胞，從而減輕早期DN的炎癥反應(yīng)，延緩腎小球硬化，減少尿蛋白排泄〔31〕。吳蔚樺等〔32〕對2010 年之前的臨床研究進(jìn)行了系統(tǒng)回顧，結(jié)果顯示相較于常規(guī)治療，雷公藤多苷在減少24 h尿蛋白、降低24 h尿白蛋白排泄率上效果更佳。但中醫(yī)藥治療DN仍存在著一些不足之處。

3.4腎臟替代治療 一般GFR 15～20 ml/min或血清肌酐≥442 μmol/L時(shí)，應(yīng)積極準(zhǔn)備透析治療，透析方式包括血液透析和腹膜透析，其中腹膜透析是 DN 終末期透析首選方案〔33〕。在條件允許的情況下，終末期DN患者可行腎移植或胰腎聯(lián)合移植〔34〕。

綜上所述，腎臟血流動(dòng)力學(xué)異常、個(gè)體的代謝紊亂及遺傳因素等都有可能導(dǎo)致老年DN的發(fā)生，并且常常是多種病因同時(shí)存在。尿微量白蛋白是老年DN的常見癥狀，但并非特有的癥狀。老年DN雖然不能治愈，但采取積極的綜合治療措施，包括通過控制代謝，調(diào)整生活習(xí)慣，控制血壓和藥理學(xué)療法，都能夠起到延緩腎臟病進(jìn)展的作用，在給予治療的同時(shí)也要結(jié)合老年患者的年齡、身體功能減退、并發(fā)癥及認(rèn)知的下降綜合考慮。

1王竹蘭,馮根寶,王燕燕,等.642 例糖尿病患者腎臟病變的臨床流行病學(xué)調(diào)查與相關(guān)因素分析〔J〕.南京大學(xué)學(xué)報(bào),1995;31(增刊):87-9.

2中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)糖尿病慢性并發(fā)癥調(diào)查組,向紅丁.全國住院糖尿病患者慢性并發(fā)癥及其相關(guān)危險(xiǎn)因素10年回顧性調(diào)查分析〔J〕.中國糖尿病雜志,2003;11(4):232-7.

3張勉之,張敏英,沈偉梁,等.慢性腎功能衰竭原發(fā)病的流行病學(xué)研究〔J〕.中國慢性病預(yù)防與控制,2004;12(2):70-2.

4呂 俊,高家林,王李卓.表觀遺傳學(xué)與糖尿病腎病的研究進(jìn)展〔J〕.右江民族醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2014；36(2):260-2.

5劉 菊.糖尿病腎病的發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展〔J〕.黔南民族醫(yī)專學(xué)報(bào),2015;28(4):305-7.

6沈 潔,陳 歡.論RAS系統(tǒng)降壓藥物對糖尿病腎病的積極作用〔J〕.藥品評價(jià),2012；9(28):26-30.

7Wolf G.Angiotensin Ⅱ as a mediator of tubulointerstitial injury〔J〕.Nephrol Dial Transplant,2000；15 Suppl 6(1):61-3.

8Laine H，Knuuti MJ，Ruotsalainen U，etal.Insulin resistance in esseential hypertention is characterized by impaired insulin stimulation of blood flow in skeletal muscle〔J〕.J Hypertens，1998；16(2):211-9.

9Eddy AA,Fogo AB.Plasminogen activator inhibitor-1 in chronic kidney disease:evidence and mechanisms of action〔J〕.J Am Soc Nephrol,2006；17(11):2999-3012.

10閆 寒，馬博清，付彩雯.糖尿病腎病發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展〔J〕.中國老年學(xué)雜志，2015；35(20):5973-5.

11陳 靖.糖尿病腎病早期診斷及腎活檢指征〔J〕.腎臟病與透析腎移植雜志，2011；20(4):349-51.

12Robles NR，F(xiàn)elix FJ，F(xiàn)ernandez-Berges D，etal.Prevalence of abnormal urinary albumin excretion in elderly people:a Spanish survey〔J〕.Int Urol Nephrol，2013；45(2):553-60.

13李 珺，董吉祥.2型糖尿病患者糖尿病腎病危險(xiǎn)因素分析〔J〕.蘇州大學(xué)學(xué)報(bào)醫(yī)學(xué)版,2005；25(2):274-83.

14袁心露，崔世維，朱曉暉，等.血清胱抑素C對糖尿病腎病臨床分期的價(jià)值〔J〕.江蘇醫(yī)藥，2016;36(6):642-5.

15Yilmaz MI,Saglam M,Qureshi AR,etal.Endothelial dysfunction in type 2 diabetics with early diabetic nephropathy is associated with low circulating adiponectin〔J〕.Nephrol Dial Transplant，2008;23(5)：1621-7.

16蔣曉春，樊 靜，王 俊.彩色多普勒超聲在早期糖尿病腎病診斷中的價(jià)值〔J〕.中國現(xiàn)代醫(yī)生，2013;51(8)：81-3.

17彭國平，王 江，張 鵬.糖尿病腎病的彩色多普勒超聲研究進(jìn)展〔J〕.湖北中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2013;15(4)：67-9.

18鄭向紅，寧 寧，王社教.99Tc m-DTPA 腎動(dòng)態(tài)顯像及血清胱抑素 C 檢測在糖尿病腎病早期診斷中的臨床應(yīng)用〔J〕.陜西醫(yī)學(xué)雜志，2013;42(7)：786-8.

19Espinel E，Agraz I，Ibernon M，etal.Renal biopsy in type 2 diabetic patients〔J〕.J Clin Med，2015;4(5):998-1009.

20趙 娟，戴 助.糖尿病腎病的藥物治療進(jìn)展〔J〕.醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2017;36(1):60-4.

21Huang ES，Zhang Q，Gandra N，etal.The effect of comorbid illness and functional status on the expected benefits of intensive glucose control in older patients with type 2 diabetes:a decision analysis〔J〕.Ann Intern Med，2008;149(1):11-9.

22Abdelhafiz AH，Nahas ME，de Oliveira JM.Management of diabetic nephropathy in older patients:a need for flexible guidelines〔J〕.Postgrad Med，2014;126(4):171-7.

23梁蘋芪.早期糖尿病腎病的中西醫(yī)研究的概況〔J〕.實(shí)用中西醫(yī)結(jié)合雜志，1997;10(3):211.

24Molander L，Lovheim H，Norman T，etal.Lower systolic blood pressure is associated with greater mortality in people aged 85 and older〔J〕.J Am Geriatr Soc，2008;56(10):1853-9.

25Kohan DE，Rossi NF，Inscho EW，etal.Regulation of blood pressure and salt homeostasis by endothelin〔J〕.Physiol Rev，2011；91(1):1-77.

26邱有波，楊 拯，咼金海，等.凱時(shí)注射液治療糖尿病腎病的系統(tǒng)評價(jià)〔J〕.中國循證醫(yī)學(xué)雜志，2010；10(7):832-7.

27Szymczak M，Kuzniar J，Klinger M，etal.The role of heparanase in diseases of the glomeruli 〔J〕.Arch Immunol Ther Exp，2010;58(1):45-56.

28常寶成，宋新榮.激肽釋放酶激肽系統(tǒng)與糖尿病腎病〔J〕.國際內(nèi)分泌代謝雜志，2011;31(2):91-3.

29Kim MJ，F(xiàn)rankel AH，Donaldson M，etal.Oral cholecalciferol decreases albuminuria and urinary TGF-β1 in patients with type 2 diabetic nephropathy on established renin-angiotensin-aldosterone system inhibition〔J〕.Kidney Int，2011;80(8):851-60.

30Ramachandra-Raw SP,Zhi YQ，Ravasi T，etal.Pirfenidone is renoprotective in diabetic kidney disease〔J〕.J Am Sco Nephrol，2009;20(8):1765-75.

31管 立.雷公藤多苷治療糖尿病腎病的研究進(jìn)展〔J〕.中成藥，2012;34(10):1986-8.

32吳蔚樺，汪 漢，張茂平，等.雷公藤多苷治療糖尿病腎病的系統(tǒng)評價(jià)〔J〕.中國循證醫(yī)學(xué)雜志，2010;10(6):639.

33李巧玲.血液透析與腹膜透析治療終末期糖尿病腎病療效的比較〔D〕.長春:吉林大學(xué),2012.

34Guideline development group.Clinical Practice Guideline on management of patients with diabetes and chronic kidney disease stage 3b or higher(eGFR<45 ml/min)〔J〕.Nephrol Dial Transplant,2015;30(Suppl 2):ii1-142.