吲哚菁綠聯合亞甲藍顯影在新輔助化療乳腺癌術中的臨床研究

李歡+唐帆+馬輝+黃桂林

【摘 要】目的：研究新輔助化療后使用吲哚菁綠聯合亞甲藍顯影在乳腺癌手術中使用前哨淋巴結活檢（SLNB）的臨床應用價值。方法：將59例乳腺癌患者隨機分為新輔助化療后行SLNB的觀察組和常規行SLNB的對照組，術后對SLNB病理結果行分析比較。結果：觀察組定位成功率為93.1%（27/29），對照組為96.6% （28/29），兩組比較差異無統計學意義（P >0.05）。觀察組檢出前哨淋巴結平均（5.1±2.0）枚/例，少于對照組檢出的前哨淋巴結平均（6.6±1.9） 枚/例（P <0.01）。結論：吲哚菁綠聯合亞甲藍顯影在新輔助化療乳腺癌患者手術中具有較高的使用價值。

【關鍵詞】乳腺癌；新輔助化療；前哨淋巴活檢術

中圖分類號： R737.9 文獻標識碼： A 文章編號： 2095-2457（2017）32-0007-002

【Abstract】Objective To investigate the clinical utility of the indocyanine green combined with methylene blues image in operation of breast cancer treated with neoadjuvan chemotherapy. Methods Fifty-nine patients of breast cancer was diagnosed by pathology were randomly divided neoadjuvan chemotherapy group which called observation group and non-neoadjuvant chemotherapy group which called the control group. Observation group underwent SLNB by mapping with ICG and methylene blue after neoadjuvan chemotherapy， while the control group underwent SLNB directly by mapping with ICG and methylene blue. There was a comparative analysis of the result of the SLNs biopsy pathology after operation. Results The success rates of location of observation group was 93.1%（27/29）， while the control group was 96.6% （28/29） ， apparently， there were no statistical difference（P >0.05）.The average number of SLNs in the observation group was less than the control group（（5.1±2.0） /case vs.（6.6±1.9） /case， P<0.01）. Conclusion The indocyanine green combined with methylene blues image in operation of breast cancer treated with neoadjuvan chemotherapy still have a high clinical utility.

【Key words】Breast cancer；Neoadjuvan chemotherapy；Sentinel lymph node biopsy

乳腺癌是女性常見的惡性腫瘤之一，現已占據女性惡性腫瘤的首要位置。由于我國人民生活水平的提高，以及生活方式的改變，乳腺惡性腫瘤發病率已出現上升的趨勢[1-2]。手術仍然是乳腺惡性腫瘤的首選治療方式。為了使得不可手術的乳腺惡性腫瘤降期以達到可手術的目的，并且改善患者預后，可以選擇術前使用新輔助治療。其中預測乳腺惡性腫瘤患者預后可以通過檢測其腋窩淋巴結（ALN）狀況而得以實現。2015年美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）指南倡導使用SLNB替代腋窩淋巴結清掃術（ALND），使之成為預測腋窩淋巴結狀況的關鍵方式[3]。有研究表明，吲哚菁綠聯合亞甲藍作為淋巴示蹤劑定位乳腺惡性腫瘤患者的前哨淋巴結（SLN），具有良好的可視性，吲哚菁綠淋巴結顯影率和SLN檢出率高于亞甲藍組，聯合法SLN檢出率優于單用亞甲藍法[4]。本研究通過對比觀察組與對照組患者手術中使用吲哚菁綠聯合亞甲藍顯影技術的SLN檢出率和檢出淋巴結個數，用以研究吲哚菁綠聯合亞甲藍顯影SLN在新輔助化療乳腺惡性腫瘤患者手術中的臨床應用價值。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

我科2016年6月至2017年8月于石河子大學醫學院附屬醫院行改良根治術或保乳術的早期乳腺癌患者59例為研究對象，年齡31～68歲，中位年齡49歲。新輔助化療后行SLNB者共29例其中2例未檢出，化療前行空心針穿刺活檢原位癌2例，低分化癌1例分期為Ⅰ期，浸潤性導管癌26例：4例Ⅰ期，10例Ⅱa期，7例Ⅱb期，4例Ⅲa期，1例Ⅲc期，采用AC-T方案或TAC方案化療2～8個周期休息2周后手術。療效評價：CR（完全緩解）7例，PR（部分緩解）11例，SD（無進展）7例，PD（進展）4例。化療后臨床檢查腋窩淋巴結均為陰性，觀察組共 30例其中1例腋窩淋巴結腫大未行SLNB，實際29例行SLNB其1例未檢出。其中手術或空心針穿刺活檢原位癌4例，化生性癌1例臨床分期為Ⅰ期，粘液腺癌1例臨床分期為Ⅰ期，浸潤性小葉癌1例臨床分期為Ⅰ期，浸潤性導管癌臨床分期為8例Ⅰ期、13例Ⅱa期，1例Ⅱb期。所有病例行SLNB后發現前哨淋巴結轉移者均常規行腋窩淋巴結清掃術。endprint

1.2 前哨淋巴結檢出方法

兩組皆常規行SLNB。給予注射用0.5ml滅菌注射用水稀釋至1mL的吲哚菁綠（25mg/支，遼寧天醫生物制藥股份有限公司）、2ml亞甲藍，一般單個注射皮丘的直徑大于1cm，注射3～4個點。注射部位：手術前進行空芯針穿刺活檢的乳腺惡性腫瘤病人在乳暈區皮內注射，通過術中冰凍病檢結果顯示為惡性的病人在乳暈區皮內注射或者在之前乳房腫物外上象限皮內注射。再適當按摩乳腺，迅速可觀察到淋巴管的引流路徑，探頭在距離目標部位8～10cm處，可顯示1到多條淋巴管。在淋巴管顯影消失點或多條淋巴管交匯處向上1～3cm切開皮膚，尋找并取出熒光顯影和藍染的淋巴結，送術中快速冰凍及石蠟病檢。SLN回示為陰性的病人不建議再行ALND；SLN回示為陽性或未檢出的病人需要常規行ALND。

1.3 觀察指標

記錄觀察組和對照組行定位SLNB的成功例數及檢出淋巴結個數，并計算各組的定位成功率。

1.4 數據整理

所有數據采用SPSS19.0軟件進行分析，計數資料比較采用χ2檢驗，計量資料以（x±s）表示，采用t檢驗；以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

觀察組27例成功定位并活檢到SLN，定位成功率93.1%（27/29）；對照組有28例成功定位并活檢到SLN，定位成功率96.6%（28/29），兩組定位成功率比較，差異無統計學意義（χ2=0.352，P=0.553）。對照組共檢出SLN138枚，平均（5.1±2.0）枚/例；對照組共檢出SLN186枚，平均（6.6±1.9）枚/例；觀察組SLN檢出數少于對照組（t=-3.098，P<0.01）。觀察組檢出陽性SLN9例，檢出轉移淋巴結24枚。對照組檢出陽性SLN7例，檢出轉移淋巴結19枚。（具體見下表）

3 討論

乳腺惡性腫瘤腋窩淋巴結轉移狀態是判斷乳腺惡性腫瘤預后和指導輔助治療的重要依據。評價腋窩淋巴結轉移狀況最準確的方法是ALND，然而存在造成上肢水腫及功能障礙等術后并發癥的可能。在早期乳腺惡性腫瘤病人里，30%～40% 的病人存在患側腋窩淋巴結轉移情況[5]。SLN陰性預示腋窩淋巴結轉移的可能性較小，如果SLN陽性則預示腋窩中存在淋巴結轉移的概率為50%[6-7]。SLNB技術具有簡便、安全、可靠的優點，可以有效避免ALND發生的并發癥，對存在SLNB適應證的病人進行腋窩淋巴結分期，可以首先選擇SLNB[8]。對于臨床早期、腋窩淋巴結陰性的乳腺惡性腫瘤行SLNB具有明確的臨床價值，并且可以提高病人的生活質量[9]。因此，通過SLNB能夠基本預測腋窩淋巴結的轉移情況，以SLNB替代ALND來評價腋窩淋巴結狀態已成為早期乳腺惡性腫瘤的規范性治療方案。

染料法、核素法及二者的聯合法是目前SLNB的主要方法。亞甲藍作為SLN的示蹤劑，其優點有術前準備及術中操作簡單易行，來源豐富，費用低，安全、無放射性污染等，由于不了解SLN的位置，故存在術中操作盲目，耗時長，淋巴管中染料停留時間短，深部淋巴結染色欠理想等缺點[10-11]。而且，由于亞甲藍的淋巴攝取較慢，在組織內易彌散，因而在淋巴管中的顯示維持時間較短，影響淋巴結的檢出率和準確性[12]。核素法是通過放射性核素的示蹤作用幫助定位SLN，術前將核素標記物注射至瘤體組織周圍，使用術前SPECT淋巴閃爍顯像和（或）術中使用γ計數器探測法，SLN即為探測到的“熱”結節。但是核素法存在標記大分子示蹤劑生產、存儲和應用過程復雜，探測儀器昂貴，手術耗時長，易被干擾，對操作者及被操作者具有放射性等缺點。

隨著吲哚菁綠熒光顯像技術應用于SLNB，便因其相對于染料法及核素法的優勢而得到了巨大的發展。熒光顯影術對活體組織具有高滲透性，經皮膚可視；在術中具有實時顯影，對病人和操作者無放射性，不會污染及破壞手術結構，較容易識別SLN。其既能單獨使用也可以聯合染料法等方法應用。有學者[13]使用吲哚菁綠聯合亞甲藍作為淋巴結顯影劑定位乳腺惡性腫瘤SLN，結果顯示聯合法定位SLN有良好的可視性，其淋巴結檢出率優于單用亞甲藍法。

新輔助化療又稱為術前化療，通過對不可手術的局部進展期乳腺惡性腫瘤病人進行手術前的全身性、系統性細胞毒性藥物治療，可以使得腫瘤降期， 達到可手術并且改善患者預后的目的，現已成為局部進展期乳腺惡性腫瘤的標準治療方式。隨著乳腺惡性腫瘤保乳手術的廣泛應用，新輔助化療常用于乳腺惡性腫瘤的術前降期及縮小原發腫瘤以實現保乳手術的目的[14]。由于新輔助治療在局部進展期乳腺惡性腫瘤治療嘗試的成功，其已逐漸應用于可手術的早期乳腺惡性腫瘤。

新輔助治療后行SLNB是否具有與早期乳腺癌中相同的效果是目前臨床研究的熱點問題。一些人認為，乳腺惡性腫瘤行新輔助治療后進行SLNB對于判斷腋窩淋巴結轉移狀況的臨床價值和早期乳腺惡性腫瘤直接行SLNB的相仿，但也有一些學者認為淋巴結轉移后造成淋巴管阻塞或新輔助治療后淋巴管發生纖維化、壞死、瘢痕形成等改變，使得原有淋巴引流途徑發生改變，影響了淋巴結對示蹤劑的吸收，增加了SLN檢出的假陰性率，繼而影響了新輔助治療后病人SLN反應腋窩淋巴結轉移情況的準確性[15]。如果新輔助治療后SLN仍然可以準確預測腋窩淋巴結的轉移情況，那么就可讓一些新輔助治療后腋窩淋巴結轉為陰性的病人獲益。

對新輔助化療后SLNB的21個研究meta分析的結果顯示， SLNB的平均成功率為91%，平均敏感性88%，接近常規SLNB[16]。本研究結果顯示新輔助后吲哚菁綠聯合亞甲藍組定位成功率（93.1%）與對照組的定位成功率（96.6%）無明顯差異（P>0.05），觀察檢出的淋巴結數量為平均（5.1±2.0）枚/例，少于對照組的平均（6.6±1.9）枚/例（P<0.01）?？赡芘c淋巴管被腫瘤細胞阻塞，化療后淋巴管纖維化等因素而使染料不能在SLN內積聚有關。因此，本研究認為SLNB對新輔助化學治療后的乳腺惡性腫瘤病人在術中評估腋窩淋巴結的轉移情況依然具有較高的臨床參考價值。當然更精確的結果有待于大樣本的病例數以便進一步闡明其在乳腺惡性腫瘤病人手術中行SLNB的臨床應用價值。endprint

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