輸液港無癥狀導管深靜脈血栓抗凝治療的臨床研究

馬骎，王超，傅麒寧，李追，曾秋，趙渝

（重慶醫科大學附屬第一醫院 血管外科，重慶 400016）

完全植入式靜脈輸液港簡稱輸液港，被廣泛用于各種高濃度化療藥物、完全腸外營養液等[1]。隨著設備的進步，很多小的、非閉塞性及無癥狀導管相關深靜脈血栓（catheter-related deep venous thrombosis,CRDVT）能被超聲檢測到，多數為附壁血栓。目前國內外均無針對此種類型血栓的標準治療方式。各指南均建議：導管相關血栓形成后，若導管功能正常，未合并相關感染，無需移除導管[2-4]。但對無癥狀附壁血栓是否需要抗凝，如何選擇劑量尚無報道。本研究回顧分析重慶醫科大學附屬第一醫院收治相關患者的臨床資料，探討對此種類型血栓發現后抗凝治療的必要性，為臨床診治提供借鑒。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年11月—2016年12月于重慶醫科大學附屬第一醫院收治的輸液港相關CR-DVT患者138例，患者均為乳腺癌術后因化療需要安置輸液港，輸液港由培訓合格的乳腺外科醫師通過超聲引導植入頸內靜脈，每個導管尖端的位置通過標準胸部X線片確定。患者中男性1例，女性137例；年齡23～67歲，平均（47.7±9.16）歲。納入標準：①安置輸液港的患者；②經彩超證實合并導管相關血栓形成。排除標準：①導管阻塞；②合并置管側肢體、頸部和（或）面部腫脹；③有淺表靜脈代償性顯露；④沿淺靜脈走行出現紅腫和（或）疼痛。

1.2 輸液港管理

根據指南建議，包括輸液港在內的導管相關血栓形成后，可以保留并使用至化療結束，除非出現以下情況：①導管功能障礙；②導管相關血流感染；③抗凝治療后血栓繼續加重[2-4]。在本研究中，對于化療導致的暫時性血小板減少癥患者，如果無癥狀，繼續保留輸液港，當血小板計數升高時開始抗凝治療。對于有其他禁忌癥的患者，由乳腺外科醫生、血管外科醫生和靜脈治療小組討論后作出輸液港取出或保留的決定。

1.3 抗凝治療

導管相關靜脈血栓形成后，在抗凝前測定血常規和D-二聚體。如果沒有禁忌癥，將開始使用利伐沙班抗凝治療，利伐沙班的劑量為20 mg，1次/d，輸液港保留期間持續抗凝。但臨床實際中大部分患者未按醫囑完成全部抗凝治療。當患者再次入院時發現患者未再服用抗凝藥物后，醫生將對患者進行宣教，但經宣教后患者仍拒絕服用藥物時，在簽署同意書的情況下，只進行單純的超聲隨訪。最終39例患者按計劃抗凝，99例患者未按計劃抗凝。

1.4 觀察方法

觀察從第1次CRT診斷到移除輸液港的時間。每個化療開始后患者都會接受超聲檢查，可疑癥狀性肺栓塞患者行CT肺血管造影進一步明確。輸液港移出前血栓的體積增加超過初始體積的2倍定義為CRDVT加重；在超聲復查中未檢測到血栓定義為CRDVT完全溶解，體積低于初始體積的50%定義為部分溶解，完全和部分溶解定義為緩解。記錄患者的數據年齡、性別、輸液港保留時間、超聲結果、抗凝方案、并發癥及隨訪情況。

1.5 統計學方法

數據分析采用SPSS 19.0統計學軟件，計數資料以率（%）表示，比較用χ2檢驗，相關性分析用Spearman法，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者基本情況

患者輸液港平均保留時間為（139.8±36.6）d；從輸液港植入到血栓形成的平均時間間隔為（55.0±38.1）d；第2次化療過程中首次檢測到CRDVT為42.0%（58/138）；首次檢測血栓時的平均體積為（92.7±89.0）mm3。以上數據均未包括由于血栓過大或其他原因難以測量體積的27例患者。除1例患者因導管阻塞無法繼續使用而提前移除輸液港外，其余患者均在最后次化療結束后移除。至輸液港移除時，76例患者（55.1%）血栓完全消失。移除輸液港前剩余血栓的平均體積為（45.5±96.9）mm3。初次診斷CRT時D-二聚體的平均水平為（1.01±1.07）mg/L（參考范圍：0～0.55 mg/L），50例患者（39.7%）D-二聚體水平＜0.55 mg/L。在移除輸液港之前，D-二聚體的平均水平降至（0.67±0.50）mg/L。

2.2 患者抗凝情況及出血事件

CR-DVT首次診斷時，有2例患者存在抗凝禁忌，均為化療導致的血小板減少。對于其他患者，一旦確診均建議行抗凝治療。實際有28.5%（39/137，不含提前移除輸液港1例）患者按計劃完整執行了抗凝治療。未按計劃執行抗凝方案患者平均使用抗凝藥物（13.2±5.1）d，根據隨訪中與患者（或家屬）訪談總結如下：72例患者認為藥物價格太貴，51例患者認為藥物購買不便，48例患者自認為治療必要性不大，11例患者是由于醫生沒有詳細告知。所有患者在化療過程中共有31次化療相關的血小板減少事件，無出血事件。

2.3 患者并發癥

除因輸液港堵塞1例患者提前移除外，余患者在輸液港保留期間未發生導管相關血流感染和癥狀性肺栓塞。所有患者均在最后次化療結束后順利拔除導管，未出現導管拔除困難、斷管或癥狀性肺栓塞事件。

2.4 是否按計劃抗凝患者的CR-DVT緩解情況比較

按計劃抗凝患者中CR-DVT緩解27例，未緩解12例，未按計劃抗凝患者中CR-DVT緩解59例，未緩解39例，CR-DVT緩解患者中按計劃抗凝患者占69.2%，未按計劃執行抗凝患者占60.2%，兩者比較，差異無統計學意義（χ2=0.973，P=0.324）。

2.5 患者CR-DVT緩解與各因素的相關性

患者輸液港保留期間均未出現癥狀。CR-DVT緩解與年齡、CRT診斷時D-二聚體的水平、計劃移除輸液港時D-二聚體的水平、輸液港植入到血栓發作的時間間隔、輸液港保留時間均無相關性（r=0.006、0.133、-0.118、0.026和 0.022，P=0.947、0.138、0.194、0.763和 0.833）。

2.6 是否按計劃抗凝患者的CR-DVT進展情況比較

10例患者有血栓進展，均無進展為癥狀性深靜脈血栓。按計劃執行抗凝治療患者2例（5.13%），未按計劃完成抗凝的患者8例（8.16%），兩者比較，差異無統計學意義（χ2=0.380，P=0.538）。

3 討論

輸液港作為間斷多周期輸液治療工具被廣泛應用，血栓作為其常見并發癥引起普遍重視[5]。部分醫生擔心潛在致命性肺栓塞風險應用超聲篩查，導致大量無癥狀血栓被發現，但目前缺乏相關研究指導處理。

超聲篩查發現的多為本研究類似的附壁血栓，而非引起導管功能障礙的管尖纖維鞘[6]。本研究僅1例因導管功能障礙移除輸液港，說明超聲篩查的非癥狀血栓對導管功能影響不大。

本研究表明無癥狀血栓預后與D-二聚體水平無關。D-二聚體是反映血栓活躍程度的指標，靜脈血栓患者停用抗凝后其水平可輔助判斷血栓復發風險，鑒別能否停止抗凝[7-9]。但由于D-二聚體影響因素眾多，而本研究涉及血栓類型體量小，使D-二聚體在此方面意義有限。

多數無癥狀CR-DVT是非閉塞、非進展性的，但既往無研究討論此類血栓抗凝必要[10]。有研究認為無癥狀DVT與癥狀性DVT因復發風險相同而應同等對待，但對孤立遠端DVT或亞葉段肺栓塞，若無癥狀、無進展風險，可隨訪而無需抗凝[11-12]。

本研究顯示輸液港保留期間，規律抗凝在預防此類血栓加重或促進消融上沒有優勢。即便定義為血栓加重者也并未出現癥狀或并發癥，且接受短期抗凝血栓半數自行溶解（該組平均抗凝時間僅13.2 d，不足最短抗凝療程的1/6），使筆者懷疑規律抗凝治療的必要性。

而且抗凝治療在化療患者中的應用需平衡血栓與出血風險及抗凝的經濟負擔。本研究中大量患者因經濟原因中斷治療，根據當時市場價格，1個化療周期內抗凝治療價格達2 358元，≥1次化療價格。盡管利伐沙班已大幅降價，但治療費用仍難稱低廉。且化療患者可能出現血小板減少而存在出血風險，盡管本研究未發生出血事件，但筆者對抗凝治療獲益持更謹慎態度。

由于本研究隨輸液港移除就已結束，對患者的長期影響未知。有研究報道，關于兒童中心靜脈裝置的上肢血栓后綜合征的發生率為6%～55%，成人中約為15%[13-15]。值得一提的是，在發生率達55%的患者中有25%并無臨床癥狀，而是通過MRI影像確診，其診斷意義值得商榷。

本研究為單中心回顧性研究，樣本較小且缺乏隨機對照。但就結果而言，對于小的非閉塞性無癥狀導管相關血栓進行嚴格抗凝的必要性是存疑的。臨床仍需要更多研究了解這種血栓是導管置入后的生理反應，還是需要治療的病理狀態，從而最大程度地避免過度治療，造福更多患者。