老化引起的睡眠片段化及其干預方法

劉肖依 高 軍 雷 旭 王鵬云 喻 婧

(西南大學心理學部，重慶 400700)

睡眠片段化(SF)是指睡眠過程中反復出現覺醒的現象，且每次覺醒持續時間較短〔1,2〕。SF是睡眠障礙的標志之一，往往標志著睡眠質量的下降。研究表明，連續睡眠不僅對心血管健康、免疫功能和壽命具有重要意義，還在學習和記憶鞏固過程中扮演重要角色〔3,4〕。而與之相對，SF作為睡眠維持性失眠的標志，不僅會對認知功能造成負面影響，還可使大腦的可塑性發生永久性改變〔1,3〕。本文對老年人SF產生機制、生理基礎及影響機制三方面進行綜述。

1 老化引起SF的機制

1.1睡眠神經機制受老化的影響 神經遞質方面，老年人與年輕人相比體內褪黑激素和5-羥色胺分泌減少，夜間皮質醇分泌水平增加〔5〕。動物研究表明，老年大鼠體內促進覺醒的食欲素細胞外水平較低〔6〕，而活動狀態下的老年大鼠體內去甲腎上腺素水平和去甲腎上腺素能神經元活性較低〔7〕。此外，老年大鼠會產生更多的腺苷酸，但腺苷酸受體的敏感性降低使它們無法產生和年輕大鼠同等強度的腺苷酸信號，從而造成睡眠驅力降低。在行為層面上表現為SF增加、δ波(2～4 Hz的腦電波)減少、睡眠剝奪后的恢復性睡眠減少〔8〕。調節睡眠-覺醒周期的腦區中神經遞質和受體水平的變化會引發SF，這些年齡引起的神經信號方面的變化可能是造成老年人睡眠/覺醒維持困難的原因。

此外，老年人大腦結構和功能的退行性變化也是引起SF的原因之一。大量文獻表明，視上核(SCN)的中央生物鐘隨年齡衰退可能是造成睡眠-覺醒周期紊亂的關鍵〔9,10〕。老化影響機體晝夜節律的峰值和時間，主要表現為晝夜節律波動幅度減小、覺醒時間增長、睡眠時間縮短和SF〔8,11,12〕。有研究發現，相對于年輕人和中年人，老年人的白天小睡數量和夜間SF指數都顯著升高〔13～18〕。動物研究發現將倉鼠胎兒的SCN組織移植到老年倉鼠的第三腦室可以逆轉年齡造成的行為節律衰退〔19,20〕。此外，覺醒-活動神經元的數量減少及功能衰退也會使老年人難以維持睡眠和覺醒狀態，而SF則會通過對覺醒-活動神經元造成負面影響進而引起神經退行性疾病〔2〕。SF程度與癡呆嚴重性呈正比〔21〕。但是，也有學者認為老化過程中睡眠的改變不能歸結于睡眠相關神經元的損傷，因為鼠類研究顯示年輕組和老年組腹外側視前區(與睡眠產生相關)的神經元數量無顯著差異〔8〕。

老化還會造成個體日間體溫的下降〔22,23〕。由于果蠅的睡眠-覺醒周期、節律強度和SF與人類十分相似，實驗中常選擇果蠅作為睡眠研究模型。研究發現，果蠅SF的概率主要取決于環境溫度，進而影響壽命。低溫會增加SF發生的概率，表明SF是生理老化的一個組成部分〔24〕。以往研究表明，老年人的體溫隨著年齡的增長而逐漸降低〔25〕。由此推測，老年人體溫的降低也是引起其SF的原因之一。

綜上，我們發現老化過程中伴隨的神經遞質、大腦結構與功能、體溫等方面的改變會導致SF。雖然尚存爭議，但是一個普遍共識是睡眠相關激素水平的變化、神經元數量和敏感性降低及大腦結構和功能的退化，主要通過改變老年人睡眠-覺醒周期和晝夜節律引起SF。而體溫對SF的影響機制需進一步研究進行闡釋。另外，一些睡眠相關的不良行為，如長期臥床、過度覺醒、安眠藥或其他藥物的使用等也會造成SF。上床睡覺太早、長期臥床往往會提高SF程度，進而造成睡眠質量下降，致使臥床時間增加和進一步的SF〔4,26,27〕。而與之相反，過度覺醒狀態則可能涉及睡眠發作、夜間覺醒后難以恢復睡眠等問題〔27〕。

1.2老化影響SF的分子機制 研究發現伴隨著老化表現出來的SF可能是由基因和周圍環境共同作用引發的〔24,28〕。與人類相似，果蠅的睡眠也會隨著年齡增長而逐漸片段化。研究者采用果蠅對影響睡眠的基因進行研究，結果發現Hyperkinetic基因(一種控制鉀離子入胞的基因)的不同突變型會產生不同睡眠表現型，證明果蠅體內鉀離子通道在產生睡意的過程中發揮關鍵作用〔28〕。果蠅128Q polyglutamine基因的泛神經元表達對夜間睡眠造成影響，主要表現為睡眠時長縮短和片段化，這與人類亨廷頓病(HD)患者的表現一致；攜帶amnesiac基因突變型amnX8的果蠅表現出SF和睡眠潛伏期縮短，是導致SF的原因之一〔29〕，提示果蠅在老化過程中表現出的SF與其攜帶的基因相關。

哺乳類動物和果蠅具有相同的睡眠特征〔30,31〕。研究發現，與野生型對照組相比，基因變異的PLB1Triple小鼠從第9個月便開始出現非快速眼動(NREM)SF和覺醒增加，而野生型小鼠從第21個月開始才出現這些癥狀。此外，變異小鼠的睡眠-覺醒周期和腦電(EEG)圖譜也發生了異常，海馬功率譜顯示這些小鼠出現了警惕狀態和腦區的年齡特異性變化〔32〕。表明特定基因與老化過程相互作用導致其攜帶者的SF具有年齡特異性。

由此可知，基因在SF的產生過程中也扮演重要角色，個體攜帶的特定基因會在老化過程中決定并促進SF的發生。但是，目前已有研究主要揭示了哪些基因與SF有關及其生理機制，而基因如何受老化影響進行表達的機制尚不明確。

1.3老化相關疾病引發SF 除了老化本身給睡眠帶來的影響，某些老化相關睡眠障礙〔如阻塞性睡眠呼吸暫停(OSA)、不寧腿綜合征等〕也和老年人SF密切相關。睡眠呼吸紊亂(SDB)會促進SF，如睡眠呼吸暫停、呼吸不足、窒息等，這類由睡眠呼吸事件引發的覺醒被定義為呼吸努力相關的覺醒。研究結果顯示，老年OSA患者的睡眠更容易受呼吸暫停/不足的影響而變得片段化〔33〕。OSA引發的重復性呼吸暫停或呼吸不足使血氧飽和度間歇性地突然減少，患者在睡眠過程中還會出現反復性皮層覺醒，兩者共同導致了SF〔3,34〕。同時，睡眠呼吸暫停導致睡眠增加以彌補SF帶來的影響，但是隨著睡眠時間的延長SF更易發生〔26,35,36〕。此外，相對于正常人，發作性睡病(NC)患者也會表現出SF和睡眠階段的多次轉換〔37,38〕。

另一方面，某些神經退行性疾病也與SF有關。阿爾茨海默病(AD)患者的癥狀之一是睡眠-覺醒周期的碎片化，主要體現在夜間活動和白天睡眠的增加〔9，39，40〕。神經退行性疾病AD和帕金森病(PD)患者經常出現入睡抽動(HJs)，由此造成的睡眠中斷會增加SF的發生，給睡眠鞏固帶來負面影響〔41,42〕。其中，SF與輕度認知障礙(MCI)患者的腦脊液(CSF)-食欲素水平升高相關，表明食欲素系統參與了AD的早期階段，導致睡眠潛伏期延長、睡眠效率降低和快速眼動(REM)睡眠障礙〔43〕。研究發現，食欲素系統失調會導致MCI患者的睡眠障礙，主要影響REM并導致睡眠潛伏期增長和夜間覺醒增加〔43〕。

綜上，老化過程中的睡眠相關疾病引發呼吸事件促進SF的發生，而神經退行性疾病則通過改變激素水平進而影響睡眠。在老化的基礎上，這兩類疾病的發生和發展都促進了SF的發生。SF是由多方面因素共同作用引起，隨著年齡增長而逐漸顯現出來的一項睡眠障礙。基因與老化相互作用，決定了SF發生的時間和時程；老化過程中的疾病又在不同程度上促進了SF的發生，加強了它的影響；不良的睡眠習慣則使這一過程惡性循環。

2 SF引起的心理功能改變

2.1對認知能力的影響 研究表明，SF在老年人認知功能衰退過程中起重要作用〔44～46〕。包括動物實驗在內的一系列研究證明，SF會引起注意力和警覺性的降低，SF程度越高，在注意和警覺測試上的成績越差〔3,34,47〕。如果以1 min為間隔對睡眠進行短暫干擾會損害日間功能和警覺任務的表現，其程度和完全睡眠剝奪基本一致〔1〕。但是有研究者發現，部分SF的老年人會表現出較高的執行功能，推測可能是由于這些老年人為了取得較好的測試成績而表現出過度覺醒〔48〕。

對病理性老化的研究同樣支持了上述結論。OSA引起的REM SF會對空間導航能力造成損傷，其損傷程度和片段化程度呈正比〔49〕。SDB患者會同時表現出夜間SF和血氧不足，一項長達8年的跟蹤研究顯示，SDB老年患者的記憶衰退主要由SF引起，而夜間血氧不足的作用較小〔50〕。由于老年人的SF主要發生在慢波睡眠(SWS)階段，且SWS有助于記憶鞏固過程相關的海馬-新皮層對話，它的片段化導致了慢波活動(SWA)減少，進而對睡眠依賴性記憶鞏固(SDC)造成負面影響〔51〕。有研究者推測，睡眠周期中的多個睡眠階段按順序進行，對記憶整合所必須的蛋白質合成十分重要。由于老年人在睡眠Ⅱ期和REM階段更容易發生SF，因此記憶功能表現出顯著下降〔52〕。MCI患者SDC下降的程度與他們在SWS和REM階段所表現出SF相關，且SF程度越高患AD的概率越大〔53〕。

連續氣道正壓通氣(CPAP)作為治療OSA的有效手段，可以有效減少打鼾及呼吸暫停、改善患者睡眠質量，進而降低不良睡眠帶來的負面影響并提高患者整體認知功能〔54～56〕。基于體素的形態測定(VBM)顯示，在排除了年齡和性別的影響后，SF與白質完整性的降低顯著相關，而白質與認知功能密切相關，它的萎縮促進了老化過程中認知衰退〔57〕。此外，一項在老年人中進行的延遲樣本匹配(DMS)任務研究發現，OSA患者的覺醒指數與其反應時的延長及前額葉激活降低相關。同時，患者SF導致其任務過程中前扣帶回(ACC)和背外側前額葉(DLPFC)功能連接減弱，使其額葉功能受損〔58〕。此外，海馬和丘腦在記憶的鞏固過程中有重要作用，但是長期的SF會導致海馬神經發生(神經細胞增殖)的顯著下降〔59〕。鼠類研究結果顯示，SF會引起海馬齒狀回(DG)神經元再生的顯著減少，這可能是造成海馬體積減小的原因之一〔1〕。磁共振波譜分析發現，健康老年被試的主觀睡眠中斷和海馬區膠質改變有關〔59〕。同時，在大鼠模型中，睡眠剝奪和SF都會對基底前腦(BF)造成顯著影響。異相SF會導致老年大鼠記憶衰退〔60〕。

依據上述結果，睡眠中斷導致睡眠階段順序紊亂和SDC受阻及SF引起的大腦皮層和功能連接改變和海馬、基底前腦等腦區的損傷，共同成為造成老年人認知功能衰退的生理基礎。SF引起的大腦結構和功能連接的損傷可能是老年人認知衰退的原因之一。

2.2對情緒的影響 SF不僅會給認知帶來損傷，還有可能增加老年人的負性情緒。SF使睡眠Ⅳ期出現δ波反彈進而促進抑郁產生，因為δ波反彈與一氧化氮的產生及血清素抑制密切相關〔61〕。而抑郁會進一步導致睡眠中斷，因而受抑郁影響的老年人更容易發生SF。從生理角度來看，長期SF會損傷多巴胺能神經元功能，可能是SF引起抑郁的神經基礎〔62〕。此外，一項有關睡眠時長和片斷化程度的個體內變異性研究表明，社會心理和生理壓力事件與個體的夜間SF程度相關〔63～66〕。上述結果提示，老年人SF與其情緒密切相關。

雖然有關研究較少，但已有文獻表明SF會引發負性情緒。但是其內在機制和作用原理仍需進一步探索。綜上所述，SF從生理和行為兩個層面對老年群體的認知和情緒都造成了負性影響。而由SF引起的大腦功能退化和老化導致的身體功能衰退使老年人日常活動水平降低，損害了老年人的日間功能。同時由于惡性循環，SF造成的變化很容易發展成為難以逆轉的長期損傷，因此應該在睡眠惡化的初期階段采取切實有效的干預措施。

3 老年人SF的干預方法

3.1運動干預 進行規律的有氧運動的老年人SF程度較低。一項有關運動影響老年人睡眠的研究發現，老年人的睡眠在每周3次連續10 w的運動之后有顯著提高。其中有氧運動組SF指數(SFI)下降了18.9，有氧運動和抗阻訓練結合組下降了13.0，并且兩組被試在睡眠過程中總體活動(動作數量)顯著下降。提示相對于抗阻訓練，有氧運動能夠更加有效地改善老年人的SF〔67〕。大鼠研究證實，運動不僅可以提高體溫，還可以減少晝夜節律的碎片化，進而降低SF的程度〔21,68〕。EEG研究結果顯示，運動后REM睡眠的θ波(4～8 Hz的腦電波)峰值有所上升，而θ波的出現表明大腦處于疲憊狀態且更容易入睡，表明運動可以促進睡眠。此外，規律的作息也會使SF有所改善，而長期臥床和睡眠過多會造成SF。睡眠限制常被用來作為改善老年人SF的手段之一〔26〕，研究顯示睡眠時間限制策略和睡眠有關知識的科普教育可以顯著降低老年人的SF程度〔69〕。

3.2神經信號 神經信號的改變可以對改善SF起到積極作用。如胰島素/胰島素樣生長因子(IIS)和雷帕霉素靶標(TOR)信號系統的活性降低，可以通過增加夜間睡眠和日間活動減少SF，達到改善睡眠質量的作用。研究發現，在整個成年期間系統性地減少胰島素信號，可以通過減緩衰老過程而降低老年蒼蠅SF的發生概率〔70〕。TOR信號可以調節IIS水平對夜間活動和睡眠帶來的影響，并減少SF。即使在老年晚期，使用雷帕霉素對TOR進行急性藥理學抑制也可以扭轉與年齡有關的SF〔70〕。此外，果蠅研究顯示多巴胺能信號可以通過調節不同活動的喚醒程度進而影響睡眠，而對多巴胺受體Ⅰ基因表達的干擾可以減少SF〔71〕。同時，降低飲食中的卡路里也可以有效減少SF〔72〕。

綜上，在日常生活方面加強運動并保持規律的作息有助于減少SF帶來的影響；在神經信號方面，胰島素和多巴胺信號水平的調節對于從藥理角度改善睡眠質量有重要意義。此外，對睡眠相關疾病的治療手段也可以在某些程度上降低SF。如CPAP可以通過給上呼吸道提供空氣壓力以防止它在睡眠中發生阻塞，進而減少呼吸不足和片段化睡眠的發生〔3,73〕。

綜上，SF給老年群體的生理和心理帶來多種負面影響，而由它造成的與睡眠密切相關的功能協同衰退更進一步加重了其負面作用。認識老年人SF的產生機制及其影響因素可以幫助我們更好地采取手段預防和改善SF帶來的影響。老化是一個復雜的過程，老化過程中多種因素交互作用引起了SF。特定基因的變異和表達使個體在老化進程中更容易表現出SF，而神經遞質的分泌水平和傳導、大腦的結構和功能及體溫等生理因素會在老化過程中逐漸發生改變，進而促進SF的發生。此外，老化相關睡眠障礙、神經退行性疾病及抑郁等疾病的產生也與SF顯著相關。同時，老年人的睡眠還會受到光照等環境因素和不良生活習慣的影響。未來研究可以從上述影響因素及因素與因素之間的交互作用進一步闡釋老化引起SF的機制，以及探索有效的干預方法，提高老年人的睡眠質量，延緩老化帶來的功能衰退。

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