冠狀動脈痙攣的研究進展

關添允 劉 斌

(吉林大學第二醫院，吉林 長春 130041)

冠狀動脈痙攣(CAS)是指冠狀動脈因舒縮功能異常出現血管部分或完全堵塞的病理生理狀態，它可引起心肌缺血、心肌梗死、心律失常、暈厥，甚至猝死。因而，臨床上提高對CAS精準認識與及時診治十分重要。本文就CAS流行病學、危險因素、發生機制、診斷及治療的研究現狀及進展進行綜述。

1 流行病學及危險因素

CAS發病率很高，研究〔1～3〕發現，在經冠脈造影檢查無明顯血管病變的心絞痛患者中，日本、德國及高加索人發病率分別為43.3%、50%、33.4%。以上研究差異較大表明CAS的發病率可能與種族、地域、氣候有關，但由于以上研究用于誘發CAS的藥物不同，不同藥物誘發CAS的成功率不同〔4〕，且入選人群基本特征不盡相同，故其流行病學特征尚需進一步觀察與研究。此外，2016年的一項研究表明〔5〕，隨著年齡增長，CAS的發病率增高。

目前普遍認為CAS的危險因素主要分為三類：(1)生理因素，包括勞累、應激、寒冷刺激、鎂缺乏、過度通氣等；(2)藥理因素，如吸煙、飲酒、兒茶酚胺、組胺、麥角新堿、β受體阻滯劑、抗膽堿酯酶藥、可卡因等；(3)環境因素，如空氣污染〔6〕。此外，血脂異常也與CAS的發生有關〔7〕。

2 發病機制

2.1自主神經功能障礙 CAS的發生具有晝夜節律性，且CAS患者多傾向于休息、深夜至黎明的時間段發病，由此推測自主神經功能障礙可能與CAS有關。也有研究發現〔8〕，術后迷走神經的激活及增加交感神經興奮性均可導致CAS發作。近年研究通過比較CAS患者與正常人群的基礎心率，發現CAS患者迷走神經活動降低、交感神經活性相對較高〔9〕。這表明自主神經系統在CAS的發生中起著重要作用。

2.2平滑肌細胞收縮的高反應性 血管平滑肌細胞對血管收縮物質的敏感性增高是冠狀動脈痙攣發生的重要因素。現認為血管平滑肌的高反應性可能與以下機制有關：(1)Rho激酶信號通路：Pearson等〔10〕在小鼠體外模型中證實Rho激酶信號通路參與CAS血管平滑肌高反應性的發生。(2)ATP依賴的K+通道功能喪失可誘導無動脈硬化的血管平滑肌細胞敏感性增高〔11〕。(3)蛋白激酶(PKC)通路：研究發現〔12〕PKC通路的激活可以引起血管平滑肌收縮。

2.3血管內皮細胞的結構或功能異常 (1)血管內皮細胞結構異常：乙酰膽堿是膽堿能神經遞質，在生理狀態下通過增加血管內皮舒張因子使冠脈擴張，增加冠脈血流量。但在外界因素或精神因素影響下，血管內皮細胞結構受損后，乙酰膽堿可引起血管收縮〔13〕。有研究〔14〕發現，當血管內皮結構改變如動脈粥樣硬化斑塊形成后會影響血管內皮功能，低濃度的乙酰膽堿釋放即可引起血管收縮，使管腔狹窄；且這種導致CAS的動脈硬化斑塊具有內膜彌漫性增厚、無鈣化、無脂質和壞死核及薄纖維帽的特點。(2)血管內皮細胞功能異常：血管內皮細胞具有內分泌的功能，可分泌血管內皮依賴性舒張因子一氧化氮(NO)與內源性血管收縮活性肽即內皮素(ET)，二者的分泌在正常情況下處于動態平衡，但當血管內皮細胞分泌功能發生障礙時，血管的收縮及舒張調節出現紊亂，這可能是CAS發生的病理生理基礎之一。謝振宏等〔15〕發現在血管內皮細胞受到損傷后，血清ET-1增多，使ET-1/NO比值升高，導致基礎血管緊張度增高，從而在應激刺激下可誘發CAS。此外，氧化應激及炎癥反應也可通過不同機制影響內皮細胞的結構或功能，從而增加CAS的發生。

2.4遺傳及基因 CAS與遺傳和基因的關系尚不明確。有研究認為CAS的發生與表達ET-1〔16〕、NO合成酶〔17〕、Rho激酶〔18〕等血管活性因子相關的基因有關，臨床上也發現CAS有家族遺傳傾向，但目前尚缺乏關于CAS與基因相關性的研究。

3 CAS的診斷與輔助檢查

臨床癥狀是診斷CAS的主要手段，即發生在靜息狀態下如午夜及凌晨的心絞痛癥狀。但對于癥狀隱匿的CAS患者，診斷需要借助輔助檢查。

3.1心電圖及動態心電圖 CAS發作時可表現為一過性ST段抬高和(或)T波高聳，也可出現ST段壓低或僅有T波倒置等非特異改變。由于CAS發作后心電圖可迅速恢復至正常，臨床較難捕捉到發作時的心電圖，因此動態心電圖是重要的檢查手段。也有人認為T波高聳比ST段抬高診斷CAS的敏感性更高〔19〕。向定成等〔20〕認為CAS患者運動誘發心電圖缺血性ST-T段改變多不發生在運動中，而是運動后的恢復期，且具有清晨比午后(11點后)易誘發的特點。

3.2核素灌注心肌顯像負荷試驗 有研究發現核素灌注心肌顯像的負荷試驗中，反向再分布是CAS的顯著特征，即表現為患者靜息狀態下存在灌注缺損，而負荷顯像時灌注恢復正常或有所改善。聯合CAS的臨床癥狀、運動心電圖的特異改變及核素灌注心肌顯像的反向再分布特征是診斷CAS的主要非創傷性手段。

3.3非創傷性激發試驗 包括過度換氣試驗、冷加壓試驗、清晨運動試驗等，因敏感性較低難以滿足診斷需求。但近年發現過度換氣試驗聯合冷加壓或清晨運動試驗，可以大幅提高CAS診斷的敏感性及特異性〔21〕。若不能進行創傷性激發試驗或核素灌注心肌顯像時，非創傷性激發聯合試驗可作為CAS的初步篩查。

3.4創傷性藥物激發試驗 是目前診斷CAS敏感性和特異性最高的方法〔22〕。約有75%的CAS患者癥狀隱匿，只能通過激發試驗確診〔23〕，且激發試驗陽性的患者預后較差〔24〕。由于早期研究中靜脈注射麥角新堿及乙酰膽堿后患者出現死亡等不良后果，目前臨床已棄用。現主要經冠狀動脈注射藥物進行激發試驗，由于麥角新堿比乙酰膽堿更易發生頑固性痙攣而導致嚴重并發癥，故臨床應用乙酰膽堿較多。盡管創傷性藥物激發試驗改良后安全性顯著提升，且在大型研究〔4〕中無死亡報道，但這些研究中曾發生其他嚴重的不良事件，如心律失常、冠脈夾層、心肌梗死和休克，故激發試驗很少用于臨床，還需要進一步探索更安全有效的無創性診斷方法。

4 CAS的治療及預后

4.1去除危險因素、改善生活方式 避免過度勞累，減輕精神壓力，戒煙酒，盡量避免使用收縮血管的藥物。戒煙對于CAS患者是非常必要的，近期的研究認為增加有氧運動也可以減少CAS的發作〔25〕。

4.2藥物治療 (1)鈣離子通道阻滯劑(CCB)：包括二氫吡啶類和非二氫吡啶類，是CAS治療的一線藥物。CCB應給予可耐受的最大劑量并長期應用，可以緩解冠脈痙攣，減少CAS的發作，并防止由此引發的心律失常及猝死等不良事件〔26〕。(2)硝酸酯類藥物：預防CAS復發的療效不及CCB，常在不能耐受CCB行替代治療或CCB療效不佳時與CCB聯合應用。主要用于緩解癥狀，不能減少心血管不良事件的發生或改善預后〔27〕。(3)鉀通道開放劑：尼可地爾是一種ATP敏感性鉀通道開放劑，在增加冠脈血流量時不影響血壓、心率及心律，可以緩解冠脈痙攣并減少CAS的發作頻率。目前廣泛用于臨床，且無耐藥性。但尼可地爾是否可以減少心血管不良事件尚不明確。(4)Rho激酶抑制劑：代表藥物為法舒地爾，現只應用于日本，相關研究尚少，但有實驗發現它可以迅速緩解嚴重的冠脈痙攣〔28〕。(5)其他藥物如西洛他唑〔29〕和他汀類〔30〕也可能對CAS有效，但作用仍不十分明確。

4.3介入及對癥支持治療 介入治療不主張用于CAS的常規治療。對于因CAS發作導致心臟驟停的存活患者，經規范藥物治療后仍反復發作持續性竇性心動過速或心室顫動，可在充分評估后考慮安裝埋藏式自助除顫起搏器。

4.4預后 去除危險因素并長期堅持藥物治療的CAS患者預后良好，但以急性心肌梗死(AMI)及心臟驟停為首次發病形式的CAS患者預后較差，只有在診斷明確后堅持規范藥物治療，急性心臟事件的發生率才會降低。總之，及早診斷、治療CAS十分重要，但更加安全有效的診斷方式仍需進一步探索。藥物治療是CAS的主要治療方式，但如何更加有效緩解癥狀、減少發作。