宮頸原位腺癌的病理學特征分析

李松梅 黃述斌 王志強 徐亮 方偉

(池州市人民醫院病理科，安徽 池州 247000)

宮頸原位腺癌臨床非常少見，宮頸細胞學發現宮頸腺上皮病變不及鱗狀上皮病變靈敏，尤其是宮頸腺上皮的原位病變，容易造成漏診。有研究表明宮頸AIS和腺癌發病有上升趨勢[1]，臨床上宮頸AIS多無明顯癥狀。宮頸原位腺癌的臨床病理診斷及鑒別診斷困難，因此我們對宮頸AIS的臨床病理及免疫組織化學特征進行研究以提高對AIS的認識和治療。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集池州市人民醫院2010年1月～2017年1月病理科存檔的10%福爾馬林固定、石蠟包埋的11例宮頸腺上皮原位病變的標本及相應的病案室存檔的臨床病例資料。隨訪資料通過電話直接和病人或家屬獲得。所取資料已獲得池州市人民醫院倫理道德委員會批準。

1.2 方法 11例病理蠟塊重新切片，HE染色，并用Envision法進行p16和Ki-67免疫組織化學染色，經兩位高年資病理醫師參照WHO(2014)女性生殖器官腫瘤分類標準[2]重新閱片。

2 結果

2.1 臨床資料分析 11例患者年齡范圍29～55歲，平均年齡43歲。臨床癥狀與體征中有接觸性出血、陰道排液增多、白帶增多、宮頸新生物、月經量多或淋漓不盡，部分患者無癥狀。其中2例合并子宮平滑肌瘤，1例合并右卵巢子宮內膜異位囊腫。6例行人乳頭瘤病毒(human papillomavirus, HPV)DNA 檢測有5例high-risk types HPV(hrHPV)陽性，其中1例同時梅毒螺旋體陽性。病理活檢明確性質后行leep術或全子宮切除或同時行更大范圍切除術。9例獲得隨訪資料，隨訪時間1～79個月，平均時間26個月，2例失訪。隨訪病例均無復發或轉移，見表1。

2.2 病理資料分析 11例患者中9例標本直觀大體無異常發現，2例為宮頸新生物。鏡下宮頸正常腺體結構保存，但表面上皮或腺上皮部分節段狀或全部被核大深染且有核仁的異型細胞代替，細胞漿粘液減少，異型腺上皮呈復層或假復層排列，1例腔面微小乳頭形成；異型腺體基底部查見凋亡細胞體，腺腔面查見多少不等核分裂(1～25/10HPF)(見圖1)，所有病例均能見到宮頸腺上皮與病變上皮的移行。5例彌漫分布，4例局灶性分布，1例點狀多灶性分布，1例發生于宮頸息肉表面腺上皮和腺體。4例伴有HSIL(見圖2)，2例伴有子宮平滑肌瘤，1例伴有右側卵巢子宮內膜異位囊腫。免疫組織化學上，p16彌漫胞漿和胞核同時強陽性(見圖3)，與周圍宮頸腺上皮形成明顯對照，Ki-67陽性占60%～90%(見圖4)，CEA陽性(8/9)(周圍腺上皮陰性)，ER陰性或局灶弱陽性(周圍宮頸腺上皮和間質細胞彌漫強陽性)，見圖5。

表1 11例宮頸原位腺癌患者臨床資料Table 1 Clinical data of 11 cases with cervical adenocarcinoma in situ

3 討論

宮頸AIS臨床非常少見，早在1953年Friedell和McKay就描述了宮頸腺性癌前期病變，并將其命名為原位腺癌。WHO(2014年)[2]給出的定義是：呈現惡性表現的腺上皮內病變，這一病變如果不治療具有明顯進展為浸潤性腺癌的風險。宮頸AIS發病平均年齡段為30～40歲，較浸潤性腺癌提前10～15年。臨床上多無癥狀，多在體檢細胞學檢查或因鱗狀上皮病變活檢時偶然發現。本組11例患者平均年齡43歲，3例有白帶增多，2例接觸性出血，2例宮頸贅生物，2例子宮肌瘤行全子宮切除時偶然發現，2例無癥狀。文中第8例病變發生于宮頸息肉的表面和腺體，后行全子宮切除時宮頸未能發現病變，這提示宮頸息肉也能發生惡變，因此臨床上發現宮頸息肉要及時治療且病理上要仔細鏡檢防止漏診。

宮頸AIS大體上無明顯特征。顯微鏡下，宮頸腺體結構保存，部分黏膜表面上皮或腺體被核大、深染的復層細胞代替，核分裂增加，尤其是腔面出現核分裂，基底部出現凋亡小體，幾乎均有宮頸腺上皮和病變上皮的移行。免疫組織化學上，p16彌漫強陽性，ki-67高表達，CEA陽性，ER表達缺失[3-6]。本組病例p16彌漫胞漿和胞核同時強陽性(11/11)，Ki-67(+)(60%～90%)，CEA(+)(8/9)，ER陰性或局灶弱陽性(8/8)，且病變上皮和宮頸腺上皮形成明顯對照，作者認為這樣對照比較更有利于診斷。宮頸AIS來自儲備細胞和/或向腺性分化的前體細胞，儲備細胞可以形成雙向分化的前驅惡性病變：宮頸HSIL、AIS或AIS伴有HSIL[7]。AIS伴有HSIL兩區域同時高表達p16和Ki-67，同時激素受體表達丟失，它的發生發展與hrHPV和p16密切相關[8]。有研究顯示AIS伴有HSIL的預后好于AIS不伴有HSIL[9]。文中4例伴有HSIL,免疫組化表達與文獻相同。

圖1病理圖片示AIS小葉狀分布，異型腺體基底部查見凋亡細胞體，腺腔面查見核分裂(HE染色x400)

Figure1Theneopalsticepitheliumhadapseudostratifiedcolumnararrangementandlobulararchiturewasretained.Mitoticfiguresinlumenalsurfaceandapoptonicbodiesinbasalsurfacewerepresent.

圖2病理圖片提示AIS伴有HSIL,同時AIS和宮頸腺上皮有移行(HE染色，x100)

Figure2TransitionfrombenigntodysplasticepitheliumwasappreciatedinAISandAIScombinedwithHSILwasidentified

圖3病理圖片p16示AIS胞漿和胞核彌漫強陽性，和宮頸腺上皮形成強烈對比(免疫組化染色x400)

Figure3AISshowedstrong,diffusereactionforp16contrastedwithglandularepithelium.

圖4病理圖片Ki-67示AIS胞核強陽性，和宮頸腺上皮形成強烈對比(免疫組化染色x400)

Figure4Ki-67expressionincreasedandcomparedwithcervicalglands.

圖5病理圖片ER示AIS表達缺失或弱陽性，而宮頸腺上皮和間質中細胞呈強陽性形成強烈對比(免疫組化染色)

Figure5AISlackedofforERexpressionbycontrastwithstrongreactioninglandularepithelium

近二十年的研究表明hrHPV是引起宮頸癌的主要原因，hrHPV-DNA的檢測被應用于宮頸癌的篩查和保守治療的病人的隨訪。大多數的AIS和HPV16/18有關，預防性的HPV疫苗接種可以減少浸潤性腺癌的發生[10]。對于宮頸AIS或HSIL 保守治療后隨訪中hrHPV-DNA的檢測敏感性(95%)明顯高于宮頸細胞學檢查(70%)，對于保守治療AIS來說，hrHPV-DNA的檢測是AIS復發或進展為浸潤性癌的獨立預后因子。文中5例行HPV-DNA檢測，4例HPV16/18陽性，1例HPV59陽性，1例HPV陰性。

宮頸AIS鑒別診斷要考慮宮頸子宮內膜異位，輸卵管上皮化生，宮頸腺上皮低級別上皮內瘤變(LG-CGIN)，浸潤性腺癌及轉移性腺癌。子宮內膜異位間質內可有含鐵血黃素沉積，腺上皮單層無異型，部分表面和輸卵管上皮化生一樣被覆纖毛柱狀上皮，免疫組織化學上p16陰性、ki67低表達有利于鑒別。浸潤性腺癌有間質反應，同時失去小葉結構，這些特征有利于和AIS鑒別。轉移性腺癌結合病史和形態特征有利于和AIS鑒別，有報道卵巢或腹膜轉移至宮頸的腺癌非常類似AIS，需結合免疫組織化學鑒別[12]。LG-CGIN的診斷標準目前有爭議，宮頸腺體輕度異型性伴有少許核分裂或凋亡小體被認為是LG-CGIN，但p16彌漫強陽性、ki-67 指數增高同時激素受體表達缺失被認為是AIS[2]。

目前對于AIS臨床治療方式有很大爭議，要結合患者的年齡、有無生育要求以及患者的訴求等因素。有研究表明宮頸錐切和筋膜外全子宮切除術對于復發和生存率無明顯差異[13,14]，因此多建議行宮頸錐切等保守治療，尤其是要保留生育功能年輕患者[15]。研究表明宮頸錐切時行leep術或冷刀錐切(cold knife cone)有效性及預后無明顯差異[16,17]。宮頸錐切術后要注意切緣的病理評估，切緣陽性患者建議行全子宮切除[18,19]。由于AIS少部分病例有跳躍性多灶分布，有研究表明切緣陰性仍有14%病變殘留風險[13]，所以宮頸錐切術后要進行嚴格的隨訪防止復發和/或進展為浸潤性腺癌[13-20]。聯合宮頸細胞學和hrHPV檢測是較好的隨訪方法[1,21]。文中8例行全子宮或廣泛全子宮切除術后隨訪1～79月(平均隨訪26個月)均無復發；2例行leep術，其中1例隨訪3月未見復發，1例失訪；1例活檢后失訪。

4 結論

宮頸原位腺癌是非常少見的宮頸腺上皮原位病變，結合臨床病理學特征、免疫表型有助于診斷及鑒別診斷，臨床治療建議行宮頸錐切等保守治療，尤其是要保留生育功能年輕患者，術后要進行密切隨訪。

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