全身性和吸入性糖皮質激素治療對AECOPD系統性炎癥反應水平的影響*

張毅 朱濤 于化鵬

(南方醫科大學珠江醫院呼吸內科，廣東 廣州 510280)

慢性阻塞性肺疾病(Chronic obstructive pulmonary disease, COPD)是臨床常見的由多因素引起的以慢性氣道炎癥為主要特征的呼吸道疾病，是導致人類死亡的最常見疾病之一，目前我國40歲以上COPD發病率約為8.2%，且隨著人口老齡化的加劇病死率有逐年上升趨勢，同時也是導致老年患者殘疾的重要因素之一[1-5]。慢性阻塞性肺疾病急性加重期(Acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease acute, AECOPD)以氣道炎癥加重為主要特征[1-3]。。糖皮質激素(Glucocorticoid)是治療AECOPD的主要藥物之一，慢性阻塞性肺病全球倡議(GOLD指南)把應用糖皮質激素列入治療規范[3-7]。目前，糖皮質激素的給藥方式主要包括全身性和吸入性兩種，由于糖皮質激素具有一定的副作用，何種給藥方式更優仍然存在一定的爭議，如何權衡利弊一直是該領域研究的熱點內容之一[6-9]。本研究中AECOPD患者分別采用口服、靜脈以及霧化吸入糖皮質激素進行治療，對炎癥因子水平及相關指標進行比較，以期為相關研究和治療管理提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集我院在2015年01月～2017年05月期間我科收治的150例AECOPD患者的病例資料。納入標準：①符合《慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)診治中國專家共識(2014修訂版)》相關診斷標準[10]，②年齡<75歲，且入選前一個月內未接受過糖皮質激素治療。③符合2015年GOLD指南B、C組診斷標準。排除標準：①合并呼吸衰竭需行機械通氣者。②合并嚴重心肝腎功能不全或衰竭者。③合并消化性潰瘍活動期等不宜使用激素者。④合并明顯肺部感染者(胸部CT提示明顯滲出性病灶)。其中男78例，女72例；年齡47-75歲，平均(56.43±5.9)歲；COPD病程5～26年，平均(12.3±11.2)年。按照隨機數字表法均分為口服組、靜脈組與霧化組各50例，三組患者基礎資料對比，差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2 方法 三組患者入院后按照《慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)診治中國專家共識(2014修訂版)》進行常規性治療[10]，且對患者痰標本進行檢查和藥敏試驗，指導抗菌素的應用。口服組：潑尼松(上海信誼藥廠有限公司，批號：國藥準字H3102067515) 30～40mg/d，第1～7d；靜脈組：甲潑尼龍(甲強龍，輝瑞制藥公司，批號：H20130301) 1mg/kg-1·d-1，第1～3d，甲潑尼龍0.5mg/kg-1·d-1，第4～7d；吸入組：布地奈德(阿斯利康公司，批號：H20140475) 4mg/d，4次/d，第1～7d。

1.3 觀察指標 ①血清炎癥因子測定：治療前后分別抽取肘靜脈血3 mL，3000r/min離心15min，取上層血清放于-30℃冰箱進行低溫保存。采用酶聯免疫吸附法(ELISA)檢測血清CRP、TNF-α、IL-5、IL-6及IL-10。②肺功能評估：治療前后分別對肺功能指標(FEV1、FVC和FEV1/FVC)進行檢測。③血氣分析指標：治療前后分別對血氣指標 (PaO2和PaCO2)進行檢測。④不良反應：記錄治療期間的不良反應情況。

1.4 統計學分析 使用SPSS 19.0版軟件進行科學的處理，計數資料采用百分比和率表示，計算數據使用( ± s)表示，組間比較采用t檢驗、方差分析、卡方檢驗及秩和檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 血清炎癥因子變化 三組患者治療前、后CRP、TNF-α、IL-5、IL-6和IL-10水平組間比較，差異無統計學意義(P> 0.05)；三組患者治療7d后CRP、TNF-α、IL-5、IL-6和IL-10水平與治療前比較有明顯改善，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 三組患者治療前后血清炎癥因子變化比較Table 1 The serum levels of CRP, TNF-α, IL-5, IL-6 and IL-10

注：與治療前相比，①P<0.05。

2.2 肺功能及血氣分析指標 三組患者治療前FVC、FEV1、FEV1/FVC、PaO2和PaCO2水平組間比較，差異無統計學意義(P均>0.05)；三組患者治療7d后FVC、FEV1、FEV1/FVC、PaO2和PaCO2水平與治療前比較有明顯改善，差異有統計學意義(P<0.05)；且靜脈組患者治療后FEV1和FEV1/FVC優于另二組，差異有統計學意義(P<0.05)；三組患者治療后FVC、PaO2和PaCO2水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)，見表2。

2.3 不良反應 治療期間吸入組不良反應發生率明顯低于口服組和靜脈組，差異有統計學意義(P<0.05)；但靜脈組和口服組之間無統計學差異(P>0.05)，見表3。

表2 三組患者治療前后肺功能及血氣分析指標變化比較Table2 Arterial gas analysis and lung function

注：與治療前相比，①P<0.05。

表3 三組患者治療期間不良反應比較Table 3 The rates of adverse reactions

注：與口服組和靜脈組相比，①P<0.05。

3 討論

針對慢性阻塞性肺疾病急性加重期(Acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease acute, AECOPD)患者的治療慢性阻塞性肺疾病全球倡議(global initiative for chronic obstructive lung disease, GOLD)提出了明確的建議，在給予抗感染及低流量吸氧等治療的基礎上還應積極使用糖皮質激素進行抗炎治療[10]。全身性以及吸入性糖皮質激素已成為AECOPD患者抗炎治療的基礎[2-6, 8-10]。大量研究顯示全身性激素可明顯改善AECOPD患者的臨床癥狀，促進肺功能恢復，縮短患者住院時間，提高治療成功率，但亦有較多的不良反應及潛在的風險如消化道出血、高血糖、骨質疏松等并發癥的發生，且此類患者多合并有2型糖尿病和冠心病等多種慢性疾病[8-11]。黃妮雯等人的臨床研究發現COPD患者較易合并骨質疏松，同時短期全身性使用糖皮質激素就可導致骨代謝指標進一步的紊亂[8]。另一方面，李世明等人的臨床研究也提示吸入激素沙美特羅替卡松氣霧劑(舒利迭)對于穩定期中重度COPD的肺功能下降有保護作用，并可減少患者急性發作的次數和臨床癥狀[9]。但吸入性糖皮質激素應用于慢性阻塞性肺疾病穩定期及急性加重期的治療的價值，及是否比口服和靜脈激素效果更優仍存在爭議。

多個研究表明吸入性糖皮質激素局部抗炎活性較高，由于劑量及代謝的原因其全身抗炎活性有限，但不良反應發生率較系統性給藥明顯更低，因此此種給藥方式患者耐受性更加[12-13]。大量研究證實COPD患者血清炎癥因子水平可間接反映患者的病情嚴重程度，并可作為COPD療效及預后評估的重要指標[2, 6]。TNF-α是重要的炎癥介質，對于中性粒細胞和巨噬細胞等固有免疫細胞的活化和趨化有關鍵的作用，同時TNF-α還可直接導致氣道上皮細胞和血管內皮細胞的損傷[6, 14-19]。付志彬等人的實驗表明AECOPD導致的系統性炎癥反應與血中TNF-α水平呈正相關性[6]。在本臨床研究中我們對血中TNF-α、CRP、IL-5、IL-6和IL-10水平進行測量和分析后發現與治療前相比較，靜脈組、口服組及吸入組患者治療后TNF-α、CRP、IL-5、IL-6和IL-10水平均明顯降低(P均<0.05)，但三組間比較并無明顯差異(P均<0.05)。該結果表明吸入激素對于全身炎癥反應的抑制作用與系統性給藥未有明顯差別。

對肺功能及血氣分析研究后發現三組患者治療后FVC、FEV1、FEV1/FVC、PaO2和PaCO2均有不同程度改善，且靜脈組在FEV1和FEV1/FVC改善水平優于其余2種給藥方式，但不良反應的發生率也更多(P均<0.05)；而吸入組對肺功能和血氣指標的改善作用與口服組相似，但其不良反應發生率明顯低于其余二組(P均<0.05)，同時在治療期間靜脈組和口服組之間不良反應發生率未有明顯區別(P<0.05)。糖皮質激素到達人體肺部的劑量與患者癥狀的改善有著密切的關系，因此應教會患者正確使用方法，從而提高激素在肺內的沉積率。余江清等研究認為雖然吸入性糖皮質激素對肺功能改善有限且無法持續，但可有助于阻止病情惡化并可提高生活質量[20]。吸入性糖皮質激素在使用上需個體化分析，對于肺功能嚴重降低的患者而言激素在肺局部無法達到有效沉積率或難以順利到達病變部位，故對該類患者不推薦常規采用吸入激素治療。

4 結論

吸入和全身用糖皮質激素治療對AECOPD患者均有明顯效果，可有效降低全身炎癥水平、改善肺功能和血氣分析指標。但靜脈激素治療對于肺功能的改善作用更強，但不良反應稍多；而吸入激素治療不良反應最少，安全性更好。因此，對于不同患者可采取個體化的治療方案，掌握好適應證，可取得較好臨床療效。

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