入院應激性高血糖及糖化血紅蛋白對非糖尿病急性心肌梗死患者PCI術后的影響*

殷擁軍 許勇 黃愷悅 李燕偉 黃大軍 張攀

(1.成都中醫藥大學附屬醫院心血管內科，四川 成都 610072； 2.成都中醫藥大學研究生院臨床醫學院，四川 成都 610072)

入院應激性高血糖在非糖尿病急性心肌梗死(Acute myocardial infarction, AMI)患者中較為常見，并作為住院及短期不良事件發生的重要預測指標之一，可增加患者住院全因死亡率及主要MACE事件發生的危險[1-2]。糖化血紅蛋白(HbA1c)是反映長期血糖控制的金標準之一，HbA1c水平升高往往會增加糖尿病患者/或非糖尿病患者發生心血管疾病的風險[3-4]。目前入院高血糖合并高HbA1c水平對非糖尿病急性心肌梗死患者臨床預后方面的研究甚少。本文旨在探討入院應激性高血糖及糖化血紅蛋白水平對非糖尿病急性心肌梗死患者PCI術后的臨床預后影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 入選2010年1月～2015年5月在我院行經皮冠狀動脈介入(PCI)術治療的非糖尿病急性心肌梗死(AMI)患者452例，研究納入標準：①超過30min的持續性典型胸痛，ST段在連續2個ECG導聯上出現至少2mm的抬高，或者有新出現的左束支傳導阻滯。②首次進行經皮冠狀動脈介入治療。排除標準：①既往有過心臟驟停。②一月之內發生的腦中風、嚴重腎臟疾病。③糖尿病患者，以及正在使用降糖藥物的糖耐量受損者。452例患者按入院血糖(AG)及糖化血紅蛋白(HbA1c)水平被分為四組：A組作為對照組(AG<120mg/dL+HbA1c<5.1%)113例；B組(AG<120mg/dL+HbA1c≥5.1%)114例；C組(AG≥120mg/dL+HbA1c<5.1%)108例；D組(AG≥120mg/dL+HbA1c≥5.1%)117例。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料采集 詳細記錄心臟相關基線資料，如年齡、性別、體質數、高血壓、高血脂、吸煙、心功能、用藥情況等。同時詳細采集入院時血液樣本生化檢測資料，包括血糖、肌酐及其他基線生化指標等。

1.2.2 治療方法 所有患者治療前均簽署相關治療同意書，術前均口服300mg阿司匹林及300mg氯吡格雷，所有患者均經橈動脈穿刺途徑進行，并立刻應用肝素(10000 IU)；在左右冠狀動脈顯影后，梗死相關動脈(IRA)處推注硝酸甘油200～300ug，或鈣離子拮抗劑以除外冠脈痙攣情況。PCI術后，所有患者均進入CCU繼續治療，每日1mg/kg皮下低分子肝素應用，終身口服100mg/日阿司匹林，75mg/日氯吡格雷使用至少1年；常規應用他汀類藥物、倍它樂克及ACEI等心血管藥物。

1.2.3 終點及定義 主要終點事件包括全因死亡及非致死性心肌梗死，并對比各組患者基線、臨床特征及主要心血管不良事件(MACE)發生情況。其他MACE事件包括心梗后心絞痛、心力衰竭(NYHY心功能分級III-IV)、快速性致命性室性心律失常等。

1.3 統計學分析 應用SPSS 13.0版軟件行數據分析。計量資料以均數±標準差表示，組間對比采用單因素方差分析。計數資料以率或百分數表示，組間對比用卡方檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料 各組患者在年齡、性別、體質數、高血壓、高血脂、吸煙、用藥情況等一般臨床資料方面的對比均無明顯差異(P>0.05)。與A組比較，C組和D組的肌酸激酶(Creatine Kinase,CK)峰值水平更高(P<0.001)，心功能LVEF較低(P<0.001)。血管造影顯示，高HbA1c水平的B組和D組患者中多支冠脈血管病變(multi-vessel coronary disease，MVD)發生率明顯較另外兩組高(P=0.02)，見表1。

表1 各組患者一般資料比較Table 1 Comparison of clinical indexes among different groups

2.2 各組患者終點事件情況對比 所有患者的主要終點事件發生率為13.7%。與其他三組相比，D組患者的全因死亡率(15.7%)、非致死性心肌梗死(6.8%)及其他MACE事件發生率(8.6%)均明顯增高(P<0.05)，見表2。

2.3 主要終點事件多因素分析 多因素Cox回歸分析發現，年齡、體質數、血紅蛋白、LVEF與主要終點事件發生存在明顯相關性。以A組(AG<120mg/dL+HbA1c<5.1%)作為參照，入院高血糖合并高HbA1c可作為主要終點事件發生的獨立預測因子(HR, 2.65；95% CI：1.17-6.58, P=0.02),見表3。

表2 各組患者終點事件情況對比[n(×10-2) Table 2 Comparison of end point events in each group

表3主要終點事件多因素Cox回歸分析

Table3PrimaryendpointeventsMultivariateCoxregressionanalysis

項目HR95%CIP年齡107103?110<00001性別214106?463003體質數092084?099004LVEF097095?0990005血紅蛋白081067?096002他汀藥物077039?145043MVD172098?307006B組(高HbA1c)192081?488014C組(高AG)193079?499015D組(高AG+HbA1c)265117?658002

3 討論

入院高血糖可增加非糖尿病AMI患者住院死亡率、心力衰竭及心源性休克的發生，這與我們研究相符。Naber等研究表明合并應激性高血糖的非糖尿病患者全因死亡率較糖尿病患者高[5-7]。糖化血紅蛋白(HbA1c)是反映長期血糖控制的金標準之一，HbA1c水平升高往往會增加糖尿病患者/或非糖尿病患者發生心血管疾病的風險[8-12]。我們的研究發現，入院高血糖合并高HbA1c水平可明顯增加非糖尿病急性心肌梗死患者經皮冠狀動脈介入治療術后全因死亡、非致死性心肌梗死及其他MACE事件的發生率；即使在納入其他心血管常規因素后，也具有對臨床預后的獨立預測作用(HR, 2.65；95% CI：1.17-6.58, P=0.02)。這與Timmer等研究相似，平均隨訪3.3年的總全因死亡率為10%；血液中葡萄糖與血紅蛋白結合形成糖化血紅蛋白，一定程度上降低了血紅蛋白的攜氧能力，引起組織缺氧，另外過多的糖化血紅蛋白沉積于心肌細胞及心肌組織內，蛋白的糖化導致心肌順應性和收縮性降低[13-15]。其多因素回歸分析表明高HbA1c水平是ST段抬高急性心肌梗死患者不良臨床預后的獨立預測因子(HR，1.2；95% CI：1.0-1.3,P<0.01)。

一些潛在的機制可能解釋我們的研究結果。入院應激性高血糖可減弱人體內皮依賴性血管擴張，誘導出現氧化應激狀態，并影響血小板功能，從而干擾正常血管內皮功能[16]。高血糖水平狀態可增加血管平滑肌細胞增殖和遷移。高血糖是胰島素分泌受損的反映，伴隨著脂肪分解和游離脂肪酸的增加；而過量的游離脂肪酸通過增加心肌氧耗加速缺血心肌細胞不穩定性，且高血糖會促使血管平滑肌收縮，致使側支循環血流量灌注減少，加重局部缺血情況。同時應激性高血糖會進一步促進肝糖原異生，導致心肌供能受到影響，心肌細胞膜極化狀態改變，最終引起室性心律失常的發生及心肌收縮力受損[17-20]。本研究中，高血糖組(C組和D組)的肌酸激酶(Creatine Kinase,CK)峰值水平更高(P<0.001)，心功能LVEF更低(P<0.001)。這些生化參數變化及功能受損將影響AMI患者臨床預后[10,11]。本研究中血管造影顯示，高HbA1c水平的B組和D組患者中多支冠脈血管病變(multi-vessel coronary disease，MVD)發生率明顯較另外兩組高(P=0.02)。van[12]等研究表明，多支冠脈血管病變(MVD)可增加AMI患者全因死亡率，且可作為心源性衰竭的獨立預測因子(HR,7.4；95% CI:1.7-32.2，P<0.05)。

4 結論

入院高血糖合并高HbA1c水平可明顯增加非糖尿病急性心肌梗死患者經皮冠狀動脈介入治療(PCI)術后全因死亡、非致死性心肌梗死及其他MACE事件的發生率，可作為臨床預后的獨立預測因子。

[1]Chang J, Zhang G, Zhang L,etal. High admission glucose levels increase Fas apoptosis and mortality in patients with acute ST-elevation myocardial infarction: a prospective cohort study[J]. Cardiovasc Diabetol,2013,15(12):171.

[2]Lazaros G, Tsiachris D, Vlachopoulos C,etal. Distinct association of admission hyperglycemia with one-year adverse outcome in diabetic and non-diabetic patients with acute ST-elevation myocardial infarction[J].Hellenic J Cardiol,2013,54(2):119-125.

[3]Stratton IM, Adler AI, Neil HA,etal. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type2 diabetes(UKPDS35):prospective observational study[J]. BMJ, 2000, 321:405-12.

[4]Goto A, Noda M, Matsushita Y,etal. Hemoglobin a1c levels and the risk of cardiovascular disease in people without known diabetes: a population-based cohort study in Japan[J].Medicine (Baltimore),2015,94(17):785.

[5]Naber CK, Mehta RH, Junger C,etal. Impact of admission blood glucose on outcomes of nondiabetic patients with acute ST-elevation myocardial infarction (from the German Acute Coronary Syndromes [ACOS]Registry)[J]. Am J Cardiol, 2009,103(5):583-587.

[6]Timmer JR, Hoekstra M, Nijsten MW,etal. Prognostic value of admission glycosylated hemoglobin and glucose in nondiabetic patients with ST-segment-elevation myocardial infarction treated with percutaneous coronary intervention[J].Circulation,2011,124(6):704-711.

[7]Pinto DS, Kirtane AJ, Pride YB,etal. Association of blood glucose with angiographic and clinical outcomes among patients with ST-segment elevation myocardial infarction (from the CLARITYTIMI-28 study)[J]. Am J Cardiol, 2008,101(3):303-307.

[8]Xi G, Shen X, Maile LA,etal. Hyperglycemia enhances IGF-I-stimulated Src activation via increasing Nox4-derived reactive oxygen species in a PKCζ-dependent manner in vascular smooth muscle cells[J].Diabetes,2012,61(1):104-113.

[9]Oliver MF. Sudden cardiac death: the lost fatty acid hypothesis[J].QJM,2006,99(10):701-709.

[10] Fiocca L, Guagliumi G, Rossini R,etal. Characteristics and outcomes of patients with ST-segment elevation myocardial infarction excluded from the harmonizing outcomes with revascularization and stents in acute myocardial infarction(HORIZONS-AMI) trial[J].Am J Cardiol, 2013,111(2):196-201.

[11] Nienhuis MB, Ottervanger JP, Dambrink JH,etal. Comparative predictive value of infarct location, peak CK, and ejection fraction after primary PCI for ST elevation myocardial infarction[J]. Coron Artery Dis,2009,20(1):9-14.

[12] van der Schaaf RJ, Timmer JR, Ottervanger JP,etal. Long-term impact of multivessel disease on cause-specific mortality after ST elevation myocardial infarction treated with reperfusion therapy[J].Heart,2006,92(12):1760-1763.

[13] 趙明中,胡大一,李田昌,等.糖尿病伴發急性心肌梗死患者直接經皮冠狀動脈腔內成形術后近期與遠期預后[J]. 中華心血管病雜志，2001,(03):148-152.

[14] Lam SC,Tai ES,Tan BY,etal.individuals with borderline glycemia:Cardiovascular risk profile in the effect of the 1997 American Diabetes Association diagnostic criteria and the 1998 World Health Organization Provisional Report[J]. Diabetes Care，2000,603-605.

[15] Artur Dziewierz,Dawid Giszterowicz,Zbigniew Siudak,etal.Admission glucose level and in-hospital outcomes in diabetic and non-diabetic patients with acute myocardial infarction[J]. Clinical Research in Cardiology，2010, (11):405-408.

[16] Me Cowen KC,Malhotra A,Bistrian BB.Stressinduced hyperglycemia[J].Crit Care Clin，2001,(17): 107-124．

[17] Lindsberg PJ,Roine RO.Hyperglycemia in acute stroke[J].2004,(35): 363-364.

[18] 張鳳霞,嚴萍萍，朱雯，等,非糖尿病冠心病患者糖化血紅蛋白的臨床價值[J],中華實用診斷與治療雜志,2009,(23):217-219.

[19] 中華醫學會心血管病學分會,中華心血管病雜志編輯委員會.急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南[J]．中華心血管病雜志,2015,43(5):380-393.

[20] 王紅,馬曉峰,鄧 勇.應激性高血糖與老年急診冠狀動脈介入術后心肌灌注及臨床預后的相關性[J].臨床薈萃,2016,(7):745-747.