卡培他濱聯(lián)合貝伐珠單抗治療HER2陰性局部復發(fā)/轉(zhuǎn)移性乳腺癌發(fā)生手足綜合征與療效的相關性

劉金鵬 魏輝 江靜 賈奇 羅璐 魏丹

(陜西中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院腫瘤四科，陜西 咸陽 712000)

乳腺癌化療方案較多，以蒽環(huán)類及紫杉類為主，氟尿嘧啶類作為二線選擇，但針對局部復發(fā)/轉(zhuǎn)移性乳腺癌2010年NCCN指南建議，可選擇蒽環(huán)類、紫杉類、抗代謝類等單藥治療，因相關研究顯示聯(lián)合化療療效并不優(yōu)于單藥化療，而其毒副作用反而更為明顯。卡培他濱(CAP)是一種口服5-氟尿嘧啶類抗腫瘤前藥，臨床上已被用于復發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌及晚期結腸癌等患者的治療，并取得了很好的效果[1-9]；同時該藥具有口服用藥方便、毒副作用相對較小、患者依從性好等優(yōu)點，所以臨床使用更為廣泛。另有研究顯示，針對表皮生長因子受體2(HER2)陰性的乳腺癌患者，一線化療中見伐珠單抗(BEV)的加入可有效改善患者的PFS和總反應率[10-11]，所以本試驗采用的治療方案為CAP-BEV，以確保患者的臨床療效。HFS是CAP最為常見的一種劑量限制性毒性表現(xiàn)，并有研究顯示該毒副作用也許在預測含CAP化療療效方面具有一定的意義，有研究顯示，在接受CAP治療的患者中HFS的出現(xiàn)可能與改善療效存在著一定的相關性[12]。另有Kurt等和Azuma等均關于近100例轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者在接受含CAP治療的兩項回顧性研究，其結果也提示HFS的出現(xiàn)與改善療效之間存在著一定的相關性[13-14]。同時在一項大型單組預期性MONICA試驗[15]中也得出了相同的結果，該試驗一線采用單藥CAP治療mBC，在患者接受CAP治療后HFS組中位進展時間(TTP)為9.4個月，而非HFS組TTP為4.7個月(P=0.0542)，其中位OS則分別為22.9個月和14.2個月(P=0.0209)。那么在本試驗中，我們將觀察HFS與CAP-BEV的治療療效之間是否也存在一定的相關性，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2011年3月～2014年3月陜西中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院住院或門診收治的HER2陰性LR/mBC患者的臨床資料。女性100例，均經(jīng)手術或病理活檢證實，其中手術標本79例，活檢標本21例；年齡32～82歲，其中40例≥60歲，60例<60歲。依據(jù)美國東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group， ECOG) 根據(jù)患者活動狀態(tài)(performance status，PS)制定的評分標準，對所有HER2陰性LR/mBC患者進行評分，其中ECOG PS評分0分65例，1分32例，2分3例；所有入組患者預期生存期均在3個月以上，均無化療相關禁忌癥。根據(jù)接受CAP-BEV化療后是否伴隨HFS將其分為 HFS組和非HFS組。入選標準：①符合按照世界衛(wèi)生組織1999年的病理分類標準。②簽訂知情同意書。③臨床資料齊全，能定期進行隨訪。排除標準：①3個月以內(nèi)出現(xiàn)PFS的患者。②既往接受過CAP治療的復發(fā)患者。③HER2陽性的復發(fā)或轉(zhuǎn)移性患者。④臨床資料不全或不能定期進行隨訪者。

1.2 治療方法 給予所有患者行全身化療，方案為BEV-CAP，BEV 15mg/kg，1d，CAP 1000mg/m2，2次/日，1～14d，每3周重復，直到疾病進展或出現(xiàn)不可耐受的毒副作用。本試驗中在每個化療周期及化療終止后28天內(nèi)出現(xiàn)的副反應將根據(jù)Common Terminology Criteria3.0版本進行分級。患者出現(xiàn)Ⅰ級HFS，無需調(diào)整劑量。如果患者出現(xiàn)Ⅱ-Ⅲ級HFS，那么CAP治療先中止，直到HFS好轉(zhuǎn)至0～Ⅰ級，然后將CAP劑量減少至起始劑量的75%；如果再次出現(xiàn)Ⅱ-Ⅲ級HFS，則將劑量減少至起始劑量的50%；如果患者第3次出現(xiàn)HFS，那么CAP將被停用。在本試驗分組中，以患者首次出現(xiàn)HFS的嚴重程度為準，不管后期通過CAP減量、停用或?qū)ΠY處理后HFS消失與否。維生素B6可以用于HFS伴隨癥狀的治療以及預防性治療[16-18]。

1.3 統(tǒng)計學分析 應用 SPSS 22.0 統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學分析。率的比較采用χ2 檢驗。利用Kaplan-Meier方法繪制PFS和OS生存曲線，生存率的比較采用log-rank 檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 HFS與HER2陰性LR/mBC患者PFS、OS的關系 HFS組患者PFS及OS均顯著長于非HFS組，HFS組的中位PFS為10.70個月，而非HFS組僅5.8個月，經(jīng)Log-rank檢驗，兩組PFS生存曲線的差別具有統(tǒng)計學意義(χ2=23.63，P=0.000)(見圖1A)；同樣兩組關于OS的生存曲線也具有顯著統(tǒng)計學意義(χ2=34.04，P=0.000)，非HFS組的中位OS為14.90個月，而HFS組因其最小生存率(0.604)已大于0.50，未得出具體中位數(shù)數(shù)值,見圖1B。

在HFS組中，Ⅰ級對應的PFS中位時間為9.60個月，Ⅱ級為19.80個月，Ⅲ級為7.60個月，與非HFS組相比，生存曲線具有統(tǒng)計學意義(χ2=32.410，P=0.000)(見圖2A)。在HFS組中，Ⅰ級、Ⅱ級和Ⅲ級各亞組關于OS的最小生存率分別為0.545、0.733和0.583，均大于0.50，所以未得出具體中位數(shù)數(shù)值，但其生存曲線均明顯高于非HFS組，具有顯著統(tǒng)計學意義(χ2=38.667，P=0.000),見圖2B。

2.2 隨訪情況 全組100例，隨訪時間范圍從HER2陰性LR/mBC患者開始接受CAP-BEV治療后進行隨訪，截止日期為患者出現(xiàn)死亡的時間或2016年6月30日，最短隨訪時間6.4個月，最長隨訪時間24個月，中位時間為17.8個月；失訪病例3例，均按死亡計算，2年隨訪率為97.00%(97/100)；1年和2年生存率分別為84.00%和39.00%。

圖1 兩組間關于PFS和OS的生存曲線 Figure 1 Survival curves for PFS and OS between the two groups

圖2 各級HFS組間關于PFS和OS的生存曲線Figure 2 Survival curves of PFS and OS between groups of HFS

3 討論

經(jīng)本研究顯示，針對HER2陰性LR/mBC患者，一線接受CAP-BEV治療時，HFS的出現(xiàn)將提示患者會獲得更長的PFS和OS。首先經(jīng)Kaplan-Meier方法檢測可見HFS組患者的PFS及OS生存曲線均明顯高于非HFS組，表明使用CAP后如患者出現(xiàn)HFS則其PFS及OS將明顯大于未出現(xiàn)HFS的患者。其次考慮到患者會伴隨不同程度HFS時，經(jīng)進一步分析可見Ⅰ級、Ⅱ級和Ⅲ級HFS患者的PFS、OS生存曲線均高于非HFS組，但其中Ⅰ、Ⅲ級HFS患者的PFS、OS生存曲線存在交叉現(xiàn)象，Ⅰ、Ⅱ級HFS患者的OS生存曲線幾乎重疊，所以HFS自身嚴重程度與CAP-BEV治療療效之間不存在良好的相關性，至于導致這種現(xiàn)象的原因可能是患者出現(xiàn)Ⅱ級HFS時其體內(nèi)藥物有效濃度與患者自身耐受性之間保持了較好的平衡性，從而使PFS得到最佳延長，相應地OS也得到延長；本試驗中各級HFS組患者樣本量較少；沒有考慮到HFS組各亞組間關于ECOG、激素受體狀態(tài)、轉(zhuǎn)移情況等基本特征所產(chǎn)生的差異；一部分患者因難以耐受HFS而停藥后或患者出現(xiàn)疾病進展后所采取的后續(xù)治療方案不同等有關。

但總的來講，HFS組患者的中位PFS及OS均大于非HFS組，而其中發(fā)生Ⅱ級HFS患者的中位PFS、OS最長。同樣，我國秦鑫添等[19]人對39例使用CAP雙藥聯(lián)合方案一線治療晚期結直腸癌的臨床資料進行了回顧性分析，結果提示HFS的出現(xiàn)預示著治療的客觀效率將增大，有改善疾病控制的趨勢。同時Kaufmann M等[15]在一項大型單組預期性MONICA試驗中也得出了相同的結果，該試驗一線采用單藥CAP治療mBC，在患者接受CAP治療后，HFS組的中位TTP為9.4個月，而非HFS組中位TTP為4.7個月(P=0.0542)，其中位OS則分別為22.9個月和14.2個月(P=0.0209)。特別是2015年Zielinski C等[20]分析了TURANDOT試驗中隨機分入BEV-CAP組的277名HER2陰性LR/mBC患者，其中154名患者出現(xiàn)了HFS，經(jīng)多因素分析可見疾病進展風險下降了44%，死亡風險下降了56%，OS的延長與HFS的嚴重程度成正相關，提示HFS的出現(xiàn)預示著患者的預后將明顯優(yōu)于未出現(xiàn)HFS的患者，這與本試驗研究結果存在一致性。

4 結論

本研究顯示，當HER2陰性LR/mBC患者接受CAP-BEV治療時，如果患者出現(xiàn)HFS毒副作用，尤其是Ⅱ級HFS時，則該患者的PFS、OS將明顯優(yōu)于未出現(xiàn)HFS患者。在臨床上，也提供一個潛在的治療信號，不但有利于患者建立繼續(xù)接受治療的信心，而且有利于患者個體化治療方案的調(diào)整。

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