151例重癥藥疹的臨床分析

梅永紅+高錦團+郭燕妮

【摘要】 目的：分析重癥藥疹的致敏藥物及臨床特點。方法：回顧性分析2010年1月-2016年12月151例重癥藥疹患者的臨床資料。結果：151例患者中重癥多形紅斑型藥疹最多見（54.30%），潛伏期最長的為剝脫性皮炎型藥疹，各型重癥藥疹住院時間和使用糖皮質激素劑量比較差異無統計學意義（P>0.05），致敏藥物中抗菌藥最多（24.50%），其次是抗痛風藥（20.53%）。結論：重癥藥疹最常見的致敏藥物為抗菌藥、抗痛風藥，重癥多形紅斑型藥疹最常見；早期足量使用糖皮質激素并聯合靜脈用人免疫球蛋白治療可以取得較好的臨床效果。

【關鍵詞】 重癥藥疹； 臨床分析； 免疫球蛋白

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2017.35.076 文獻標識碼 B 文章編號 1674-6805（2017）35-0149-03

【Abstract】 Objective：To determine the sensitizing drugs to characterize and clinical features of severe drug eruption.Method：The clinical data of 151 patients with severe drug eruption from January 2010 to December 2016 were retrospectively analyzed.Result：Steven-Johnson syndrome was the most common severe drug eruption（54.30%），exfoliative dermatitis had the longest latent period.There were no significant differences among the different severe drug eruptions of hospitalization time and corticosteroid dosage（P>0.05）.Antimicrobial（24.50%） and anti-gout （20.53%） were the must common causative drugs.Conclusion：The most sensitizing drugs are antimicrobial，anti-gout.Stevens-Johnson syndrome is the most type of severe drug eruption.The curative effect may be better after early and sufficiently using corticosteroid combined with intravenous immune globulin.

【Key words】 Severe drug eruption； Clinical analysis； Immune globulin

First-authors address：The Affiliated Second Hospital of Fujian Medical University，Quanzhou 362000，China

藥疹是指藥物通過各種途徑進入人體后，引起皮膚黏膜的炎癥性反應。重癥藥疹是藥疹的嚴重類型，包括剝脫性皮炎型藥疹（exfoliative dermatitis，ED）、重癥多形紅斑型藥疹（Stevens-Johnson syndrome，SJS）、大皰性表皮壞死松解型藥疹（toxic epidermal necrolysis，TEN）、藥物超敏反應綜合征（drug induced hypersensitivity syndrome.DIHS）四種類型。重癥藥疹起病快，進展迅速，常伴有內臟損害，死亡率較高，應及時治療。現對筆者所在科及免疫科2010年1月-2016年12月住院部收治的151例重癥藥疹回顧性分析，結果如下。

1 資料與方法

1.1 一般情況

151例重癥藥疹患者，皮損表現及分型均符合文獻[1]重癥藥疹的診斷標準。男92例，女59例，年齡1～85歲，平均（49.78±20.38）歲，其中20歲以下11例（7.28%），20～60歲85例（56.29%），60歲以上55例（36.42%），見表1。151例重癥藥疹中，ED 16例（10.60%），SJS 82例（54.30%），TEN 22例（14.57%），DIHS 31例（20.53%），見表2。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料分析 根據患者的年齡、性別、致敏藥物、潛伏期、住院時間、臨床癥狀、實驗室檢查結果及糖皮質激素使用劑量、治療轉歸等資料來整理分析。

1.2.2 治療方法 所有患者入院后均立即停用可疑致敏藥物，使用糖皮質激素治療，選用甲基潑尼龍靜脈給藥，起始劑量為甲潑尼龍0.8～2 mg/（kg·d），其中有14例患者（8例SJS，4例TEN和2例DIHS）因病情重，常規劑量糖皮質激素不能控制皮損進展，且因經濟困難不能承受人免疫球蛋白的，予大劑量糖皮質激素沖擊治療，最高劑量為甲潑尼龍240～500 mg/d，連用2～3 d，使用天數由皮損控制情況決定，然后逐漸減量至常規劑量維持，直到皮損完全控制后再逐漸減量。其中聯合應用人免疫球蛋白治療的有46例，劑量為400 mg/（kg·d），連續使用3～5 d。余根據患者病情，輔以保胃、護肝、糾正電解質紊亂、抗感染及對癥治療，并處理各種并發癥、護理皮膚黏膜、促進創面修復。

1.3 統計學處理

采用SPSS 19.0統計軟件對相關資料進行分析，計量資料以均數±標準差（x±s）表示，采用t檢驗，三組間比較采用單因素方差分析，兩兩均數間比較用LSD法，P<0.05為差異有統計學意義。endprint

2 結果

2.1 重癥藥疹疹型及其致敏藥物

抗菌藥致敏37例（24.50%），多見于頭孢類及青霉素等；抗癲癇藥致敏29例（19.21%），包括常見藥物如卡馬西平、丙戊酸鈉、苯巴比妥等；抗痛風藥致敏31例（20.53%），主要是別嘌呤醇，數例為痛風靈；解熱鎮痛藥致敏23例（15.23%），包括對乙酰氨基酚（2.44%）、雙氯芬酸鈉、柳氮磺吡啶等藥物；另外中藥致敏15例（9.93%）；保胃藥致敏7例（4.64%）；其他類如生物制劑、催眠藥、不明藥物等致敏9例（5.96%），見表3。

2.2 各型重癥藥疹潛伏期、住院時間及使用糖皮質激素劑量

排除大劑量激素使用者及死亡的病例，剩下133例中，潛伏期最長的為ED，與SJS、TEN、DHIS比較均有統計學意義（F=9.205，P<0.05）；各型重癥藥疹住院時間比較差異無統計學意義（F=0.332，P>0.05），糖皮質激素最大使用劑量比較差異無統計學意義（F=0.202，P>0.05），見表4。

2.3 臨床表現及實驗室指標

發熱、黏膜受累、淺表淋巴結腫大、血細胞異常、肝腎功能損害、低蛋白血癥和電解質紊亂等為較常見的伴隨癥狀。入院時伴隨發熱共103例，其中35例患者體溫高于39 ℃；伴有黏膜損害112例，口腔、外陰、眼結膜三者受累36例；血細胞異常共100例，以白細胞、嗜酸粒細胞升高較為常見；伴有肝功能損害88例；伴有腎功能損害58例；低蛋白血癥79例；電解質異常105例，表現為低鈉、低氯、低鉀血癥；伴有淺表淋巴結腫大48例。

2.4 治療及轉歸

151例患者，其中145例患者好轉痊愈出院，6例死亡，治愈率為96.3%，死亡患者中，2例為使用大劑量激素患者，其中1例為TEN，1例為DIHS；3例為使用常規劑量激素患者，1例為ED，1例為SJS，1例為TEN；1例為聯合使用免疫球蛋白患者，為TEN。除去大劑量激素沖擊治療及死亡的患者，剩下133例患者按治療方法分為單純激素組88例；聯合免疫球蛋白組45例，兩組的最大激素使用量、激素減量時間和住院時間對比，結果顯示單純激素組的最大激素使用量大于聯合免疫球蛋白組（P<0.05），單純激素組激素減量時間、住院時間均大于聯合免疫球蛋白組（P<0.05），見表5。

3 討論

本組資料顯示，重癥藥疹的發病年齡以中青年患者居多，20～60歲年齡段共85例（57.29%），重癥藥疹類型以SJS最多，共82例（54.30%），與廖理超等[2]報道相符。

本組資料顯示，抗菌藥、抗痛風藥、抗癲癇藥和解熱鎮痛藥為引起重癥藥疹最常見致敏藥物，與國內外文獻[3-5]報道基本一致。抗菌藥物類以青霉素、頭孢菌素類居多，抗痛風藥物大部分為別嘌呤醇，抗癲癇藥中以卡馬西平居首位。從致病藥物分布情況分析，抗菌類藥物依然是引起藥疹最常見藥物，所占比例高24.50%。卡馬西平不僅是抗癲癇的首選藥物，還可用于其他多種疾病，如止痛、精神類疾病等，使用范圍較廣；別嘌呤醇作為降尿酸的一線藥物，價格低廉，加上國內高尿酸和痛風患者較多，使用率較高；故這兩種藥物引起藥疹的患者較多，臨床醫生應高度重視。隨著藥疹遺傳學的深入研究，證實卡馬西平和別嘌呤醇所致重癥藥疹有基因易感性，HLA-A*31∶01、HLA-B*15∶02及HLA-B*58∶01與其有強相關性[6-8]，柳氮磺胺吡啶引起的DIHS患者HLA-B*13∶01呈陽性[9]，醋甲唑胺引起的TEN患者與HLA-B*59∶01相關[10]，故可通過患者基因篩查，來排查致敏藥物和指導安全用藥。另外，本組資料還顯示，引起的重癥藥疹的藥物中，中藥占有一定比例（9.93%），因此臨床醫生在使用中藥時，也需慎重。

對于重癥藥疹患者，早期足量使用糖皮質激素是首選治療方法，但長期應用大劑量激素易引起多種不良反應及嚴重并發癥，增加病死率；而且對于DIHS，激素治療可能使HHV-6再激活，故對糖皮質激素治療，國外部分學者尚存在爭議[11]。激素聯合人免疫球蛋白（intravenous immune globulin，IVIG）沖擊治療重癥藥疹能更快控制病情、縮短住院時間和降低并發癥的發生率，改善預后，國內外文獻[12-13]均有相關報道；且對于病情反復的重癥藥疹患者，可以重復應用IVIG沖擊治療，以再次控制病情，降低長期使用糖皮質激素不良反應的發生率。免疫球蛋白通過阻斷Fas/FasL途徑，抑制角質形成細胞凋亡、中和抗體、減少細胞因子和炎癥介質的產生釋放，提高機體免疫和防御感染的能力[14]。本研究結果顯示人免疫球蛋白組較單純應用激素組激素最大使用量小，起效快，可使激素快速減量，縮短住院時間。此外，血漿置換和腫瘤壞死因子-α抗體在重癥藥疹的應用也有相關研究[15-16]。重癥藥疹患者除典型皮損表現外，常伴隨發熱、黏膜受累、肝腎功能損害、低蛋白血癥和電解質紊亂、繼發感染等癥狀，因此，積極治療并發癥及皮膚黏膜的護理也十分重要。

綜上所述，臨床醫生在診治過程中，應注重詢問患者病史尤其是藥物過敏史。避免濫用藥物，及早發現藥物不良反應，采取正確的治療措施，可進行基因型測定的，易感人群則避免使用該藥物。對于重癥藥疹，治療上應及時足量使用糖皮質激素，同時合理選用靜脈注射用人免疫球蛋白，積極治療并發癥，加強皮膚黏膜護理，提高治愈率。

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（收稿日期：2017-08-14）endprint