萬古霉素在特殊機體狀態下PK/PD及給藥方案研究進展

張露+張朝輝

【摘要】 臨床應用抗生素時，萬古霉素作為三線抗菌藥物，是目前臨床上治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌引起重癥感染的首選藥，其治療效果理想但個體間用藥差異較大。對藥物進行藥代動力學以及藥效學方面的監測可以最大限度地發揮藥物的治療作用，同時減少藥物帶來的不良反應。相較于過去通過分別分析PK、PD來研究藥物的臨床治療效果的方法，近年來有學者引入PK/PD模型對抗生素的給藥方案提出了優化。萬古霉素的PK/PD個體差異較大，最低抑菌濃度（MIC）是其最佳預測參數。患病情況特殊個體的治療谷濃度維持在15～20 μg/ml時，AUC0～24 h/MIC≥400，具有理想的臨床治療效果，在此基礎上本文對萬古霉素在特殊機體狀態下PK/PD及給藥研究進展做一綜述。

【關鍵詞】 萬古霉素； 特殊機體狀態； PK/PD； MIC； 給藥方案

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2017.35.081 文獻標識碼 A 文章編號 1674-6805（2017）35-0159-04

【Abstract】 Clinical application of antibiotics and Vancomycin as three lines of antimicrobial agents，is currently the clinical treatment of methicillin-resistant staphylococcus aureus，a drug of first choice for patients with severe infection caused by the treatment effect is ideal but the differences between individual.Pharmacokinetics and pharmacodynamics of drugs monitoring can maximize the therapeutic effect of drugs，at the same time reduce the drug adverse reaction.In recent years，some scholars have introduced PK/PD model to optimize the administration of antibiotics compared with the method of analyzing the clinical therapeutic effect of drugs by analyzing PK and PD respectively.The individual PK/PD of Vancomycin is quite different，and the minimum inhibitory concentration（MIC） is the best predictor. Prevalence of special treatment of individuals in the trough concentration of 15-20 μg/ml，AUC0-24 h/MIC≥400，with the ideal clinical treatment effect，on the basis，the research progress of Vancomycin in PK/PD and its administration under special body condition was reviewed.

【Key words】 Vancomycin； Specific body condition； PK/PD； MIC； Dosing regimen

First-authors address：First Clinical Medical College of China Three Gorges University，Yichang 443000，China

萬古霉素是一種糖肽類抗生素，于1953年從鏈霉菌中首次分離得到的。到1958年，美國食品藥品管理局（food and drug administration，FDA）批準應用于臨床。萬古霉素是通過抑制細菌細胞壁的合成、干擾RNA轉錄以及影響細胞膜通過性三重機制來發揮其抗菌作用，是目前臨床治療耐革蘭陽性菌的首選藥物，對其具有強大的殺傷能力，以耐甲氧西林葡萄球菌為例，其對紅霉素、青霉素及氯林可霉素耐藥率較高，僅僅對萬古霉素敏感[1]。由于其自身特殊的藥理機制，不易產生耐藥性，具有時間依賴性，并且有持續時間較長的抗生素后效果，因此，在臨床用藥時，萬古霉素一般在其他抗生素都失效時作為三線藥物使用。2011年，美國醫學科學院基于系統評價證據，對萬古霉素治療藥物檢測指南做了首次更新，為其臨床用藥方案奠定了系統權威的基礎[2]。一般情況下通過簡單的藥代動力學（PK）或者藥效學（PD）模型分析用藥，往往易發生用藥劑量過大、用藥次數過多與治療效果不理想的情況。近幾年來，PK/PD理論在優化抗菌藥物治療方面得到了廣泛的應用，但其結果需要經過對致病菌的體外藥敏以及患者的藥物動力學資料進行全面掌握及分析，研究表明，基于PK/PD的理論機制，可以極大優化萬古霉素給藥方案以達到最佳臨床治療效果[3]。本文通過查閱分析近年來文獻，對萬古霉素在低齡、老齡、膿毒血癥、燒傷及惡性血液腫瘤等特殊機體狀態下PK/PD及給藥方案進行綜述，以期為其臨床合理應用提供參考。

1 萬古霉素在特殊機體狀態下的PK/PD研究進展

PK、PD二者是觀察研究抗菌藥物給藥方案的兩大要素，PK是指藥物代謝動力，是機體對藥物的作用，其內容為藥物在機體內的吸收、分布、代謝以及排泄；PD是指藥物效應，是藥物對機體的作用，其內容為藥物劑量對藥物效果的影響，以及藥物對臨床疾病產生的影響。PK以及PD曾經被作為兩個互相獨立的學科，但在臨床上對藥物動力學以及藥物效應學進行研究時，將兩個學科單獨進行考慮之后獲得的信息并不完善，因此，建立PK/PD的分析模型極大地促進了近年來在抗菌藥物上給藥方案設計上的優化，能準確對一定劑量方案下的藥物效應時間及過程進行描述及預測。研究表明，血漿清除率（CLvan）與群體分布容積是其重要參考因素，82%以上的人群均符合萬古霉素的PK/PD模型特征。萬古霉素在不同個體間CLvan差異較大，用藥的同時需密切關注患者體內血藥濃度變化，以防止不良反應發生。一般在選擇給藥方式時以間歇性靜脈注射效果較好，當治療部位達不到最低有效藥物濃度時可考慮腦室內給藥或鞘注給藥[4]。endprint

1.1 健康成人受試者

該部分受試者年齡在18～65歲，無特殊感染情況，其主要協變量為性別，年齡與肌酐清除率（CLCr），目前國際醫療協會對健康受試者的PK/PD模型研究較為成熟，通過建立二室模型分析，基本符合藥物代謝動力學特征。目前有學者結合PK/PD模型與蒙特卡羅模擬發現，健康成人患者體內藥物谷濃度達到臨床建議量10 μg/ml時，患者治療有效率低于40%。只有當藥物谷濃度到10～20 μg/ml時，患者治療有效率才能達到90%以上，具有良好的臨床治療效果。但谷濃度高于20 μg/ml時，患者體內藥物代謝速度減緩，藥物極易在腎臟蓄積導致患者產生腎毒性[5]。

1.2 新生兒、低齡兒童患者

新生兒、嬰幼兒以及低齡兒童的萬古霉素藥物代謝動力學參數與成人相比有明顯差異，由于該部分群體年齡較小，身體系統與器官發育還未成熟導致個體間差異較大，由于此類人群細胞外液在體液中所占比值較大，因此血漿清除率降低，CLvan易受多種因素影響，其中包括出生后周齡（PNA）、體重（WT）、孕周（GA）、矯正胎齡（PCA）及矯正孕齡（PMA）等，不同情況下基于不同個體情況，選擇參考協變量聯合其他用藥情況進行PK/PD模型分析，其中以WT為主要影響因素。

相比較新生兒，低齡兒童的PK/PD模型分析較為簡單，主要參考協變量為年齡與體重，對比分析不同案例通過PK/PD模型研究發現[6]，藥物清除率與表觀分布容積是其用藥的主要參考因素，兒童體內藥物表觀分布容積與體重密切相關，清除率（CL）受年齡、腎功能與體重影響，不同的疾病狀態對藥物動力學影響顯著。早產兒由于出生周齡過小，身體發育不完全，臟器功能水平與血液循環均與正常低齡兒童相比有較大差距，治療時建議應用保守用藥方案治療，在PK/PD模型中，主要參考協變量為WT與表觀分布容積，出生周齡越小，參考協變量對藥物代謝動力學影響越大。兒童萬古霉素代謝個體差異較大，僅憑借藥物說明書以及醫師的臨床經驗給藥很難將藥物的濃度控制在目標范圍之內，利用血藥濃度監測可以對藥物濃度進行精細準確的調控，以達到良好的治療效果。

1.3 老年患者

其PK/PD模型參考協變量主要為年齡和體重。由于老年群體身體機能下降，肝腎功能不全，血漿清除率相比較正常成人較低，而外周室的分布容積（Vd）則明顯高于成人患者。研究發現，當老年患者血藥濃度較高時，易產生腎臟損傷與聽力損傷等不良反應[7]。近年來有學者提出采用半胱氨酸蛋白酶蛋白（Cystatin C）作為內源性標記物進行藥物動力學研究，實驗準確率較高，通過CLvan與模型的線性關系分析，得出體內平均Vd為0.750 L/kg。

1.4 膿毒血癥患者

臨床上膿毒血癥常伴有低血壓、組織灌流量低及器官功能障礙等，患者機體內環境不穩定，血漿滲透率與血漿蛋白結合率變化較大。當患者中心靜脈血氧分壓低于70%時，病死率顯著增加。治療前期中心靜脈壓對CLvan與Vd影響較大，從而易使PK、PD發生改變，研究發現，萬古霉素對B組鏈球菌引發的膿毒血癥，最低抑菌濃度（MIC）為4 mg/L[8]。治療后期，在保持患者血乳酸水平低于4 mmol/L的前提下，保守應用MIC治療。

1.5 惡性血液腫瘤患者

在機體內血液環境變化較大的情況下研究發現，惡性腫瘤表面的腫瘤壞死因子對抗生素較敏感，應用萬古霉素時藥物降解速度較慢，血藥濃度變化較大，其中CLvan與血清肌酐清除率有關[CLvan（L/h）=1.08×CLCr]；體內分布容積與WT有關：V（L）=0.98×WT。當血清肌酐清除率低于60 ml/min時，采用1800 mg/d的大劑量用藥方案才能使24 h血藥濃度時間曲線下面積/最低抑菌濃度（AUC0～24 h/MIC）≥400。而當惡性血液腫瘤患者體內血清肌酐清除率上升至120 ml/min時，用藥劑量需達到3800 mg/d。該類患者用藥劑量較大，臨床治療時需密切關注其腎功能指標變化預防患者并發急性腎衰竭死亡。

1.6 燒傷患者

臨床上嚴重燒傷的患者由于前期體內丟失大量電解質與蛋白質，血液濃度下降，會導致多種病理生理的改變，易發生脫水合并膿毒血癥，進而影響藥物在體內的分布以及作用，患者燒傷面積、血清蛋白結合率及水鈉電解質水平變化均對萬古霉素的PK有影響，其燒傷后的一段代謝旺盛時期直接影響CLvan。對比燒傷患者與正常患者，前者CLvan與Vd相對比后者均明顯升高，萬古霉素穩態血藥濃度波動于4.3～42.1 μg/ml，此范圍內合理用藥具有較好的治療效果[9]。

2 特殊機體狀態下基于PK/PD的給藥方案優化

2.1 新生兒、低齡兒童患者

MIC值是分析萬古霉素PK/PD的主要影響因素，研究證明[10]，對于兒童患者，當MIC=0.5 μg/ml時，給藥劑量達到39 mg/（kg·d）時，AUC0～24 h/MIC≥400，治療效果較理想；當MIC=1.0 μg/ml時，給藥劑量達到39 mg/（kg·d）效果不理想，需加大用藥負荷至60 mg/（kg·d）。當達到萬古霉素治療谷濃度10～20 mg/L時，需要提高用藥劑量，在ICU中的兒童患者用藥劑量需達到60 mg/（kg·d）[11]。

2.2 老年患者

老年患者由于腎臟功能下降導致肌酐清除率及血漿清除率指標均下降。臨床一項涵蓋了64名老年患者的研究指出，采用萬古霉素推薦使用量為500 mg/（kg·d），每日用藥2～3次治療時，AUC0～24 h/MIC<400，治療有效率低于25%，有60%的患者藥物谷濃度超過正常水平[12]。伴有其他心血管類疾病的老年患者血密切關注其心率、體溫及基礎指標變化，聯合應用多巴酚丁胺類心肌收縮藥物治療，同時避免藥物相互作用帶來的影響。endprint

2.3 膿毒血癥患者

臨床上膿毒血癥患者并發休克的概率較大，短時治療可加大劑量治療，其CL、Vd指標對早期治療有效率影響較大，當CLCr<60 ml/min時，結合其他給藥情況，在參考2200 mg/d的給藥方案的基礎上避免危重癥發生。有研究表明，萬古霉素治療膿毒血癥的臨床治愈率與利奈唑胺相當[13]。少數情況下延長間隔給藥時間或延長靜脈注射時間均不能提高有效治療率，相反會導致惡心、眩暈等不良反應[14]。對于出現膿毒癥休克的患者，應聯合使用抗生素與去甲腎上腺素及多巴胺等升壓藥物。

2.4 惡性血液腫瘤患者

惡性血液腫瘤患者的血液環境較復雜，臨床多采用廣覆蓋、多聯合的經驗性抗感染治療[15]。以AUC0～24 h/MIC≥400為首要目標的基礎上參考累積反應分數（cumulative fraction of response，CFR）來比較不同給藥劑量的臨床有效治療率[16]。對于惡性血液系統腫瘤患者，若CFR≥75%，只有CLCr<55和/或>110 ml/min，萬古霉素日用藥劑量達到1200 mg以上時，AUC0～24 h/MIC≥400，才具有良好的治療有效率，當日用藥劑量超過4000 mg時，臨床治療有效率反而下降。研究表明，部分患者在停藥后出現不同程度的腎功能不全[17]。

2.5 燒傷患者

目前有學者提出根據PK/PD結合蒙特卡羅模擬，針對萬古霉素對ICU患者用藥方案進行優化[18]。燒傷患者前期身體代謝率加快，肌酐清除率與血漿清除率均上升。相對于腎功能正常的患者，當MIC為0.5 μg/ml時，萬古霉素給藥劑量達到2000 mg/d時AUC0～24 h/MIC≥400，具有臨床治療效果；當MIC為1 μg/ml時，給藥劑量達到3000 mg/d以上，AUC0～24 h/MIC≥400，在此基礎上MIC持續升高，AUC0～24 h/MIC<400，臨床治療有效率反而降低[19]。研究表明，萬古霉素對治療燒傷等重癥疾病的臨床治愈率可達到70.6%，臨床療效較好[20]。

3 萬古霉素的毒性

萬古霉素的常見不良反應包括休克、過敏樣反應、急性腎功能不全、間質性腎炎、血細胞減少、耳毒性等。

3.1 萬古霉素的腎毒性

導致萬古霉素的腎毒性的原因與高齡、長期用藥、谷藥物濃度、藥物的半衰期等有一定相關性，近曲小管上皮細胞的過濾作用和能量依賴的轉運機制是腎臟易受毒物損傷的機制，大劑量使用藥物會增加急性腎損傷的發病率。

3.2 萬古霉素的耳毒性

萬古霉素的產生耳毒性的產生與藥物的高濃度有一定相關性，并且本身有腎毒性的患者在治療過程中更易產生耳毒性，停藥后可適當緩解耳毒性，但如果不及時調整用藥方案以及用藥劑量，對耳部造成的損害將不可逆。

3.3 監測藥物濃度以減少中毒發生

對于有腎毒性以及耳毒性的患者，建議將藥物谷濃度維持在15～20 mg/L水平，若想將藥物濃度控制在此范圍內，建議對患者每周進行一次藥物谷濃度監測。

在抗生素廣泛濫用的今天，耐藥菌數量與種類都不斷增加，萬古霉素對治療耐藥菌感染時能通過影響細菌細胞壁的重要物質肽聚糖的形成阻斷細胞壁的合成，從而達到抑菌、殺菌的效果。同時由于其特殊的藥理性質，與其他抗生素基本沒有交叉耐藥性，因此是目前治療革蘭氏陽性菌效果較高，且安全性較高的一類藥物。臨床治療革蘭陽性菌所致感染時，一般采用PK或者PD模型分析用藥，該模型結構單一，對特殊機體狀態下的患者治療效果不理想。近年來采用PK/PD模型優化抗生素給藥方案越來越受到醫學界人士的關注，該模型可以體現出藥物劑量、相對應時間、機體的效應之間的關系，對藥物療效及時間進行了解，極大減少藥物不良反應，延緩耐藥菌的出現[21]，提高臨床治療有效率。

通過分析不同患者萬古霉素基線CLvan與CLCr的線性關系來調整治療給藥方案發現，入住ICU與萬古霉素血藥濃度值是腎毒性產生的危險因素，臨床治療時需密切關注患者血藥濃度變化[22]。而萬古霉素谷濃度對患者腎毒性與臨床療效預測準確率較高，有較好的預測價值，根據監測患者血藥濃度與藥物動力學模型分析，可有效減少藥物不良反應[23]。因此，治療過程中用藥劑量十分重要，在達到治療目的的同時也要避免不良反應。特殊機體狀態下的患者多伴有肝腎功能不全，正常用藥情況下，患者體內血藥濃度較低，因此需適當增加用藥劑量，同時密切關注患者體內血藥濃度變化情況。例如老年群體患者肝功能減退，一般用藥量為530 mg/（kg·d），低于該濃度時療效不佳，但超過620 mg/（kg·d）時藥物降解較慢，在腎臟蓄積到一定濃度就產生腎毒性，嚴重者可并發腎積水[24]。目標大多數情況下應采用推薦的間歇靜脈給藥，特殊情況下例如燒傷患者，機體內丟失大量電解質與蛋白質，血氧濃度降低，靜脈給藥時藥物沉積血液中，隨血液循環到達腎臟后無法降解，即出現腎毒性，嚴重損傷患者腎臟功能。此類靜脈給藥效果不理想時，可考慮鞘注給藥或腦室內給藥[25]。

綜上所述，在臨床上抗感染的相關治療當中，臨床醫生應充分了解病患的不同情況、其具體發病部位及身體機能狀況，根據患者的自身情況以及萬古霉素的PK/PD給予最佳給藥方案，科學合理地使用藥物，以達到最佳治療效果，減少細菌耐藥性的產生及并發癥地發生，為臨床上萬古霉素的應用提供可靠的依據。

參考文獻

[1]郝小燕，紀洪猛，唐倩倩.新生兒肺炎革蘭陽性菌分布及耐藥性[J].熱帶醫學雜志，2016，16（11）：1429-1431.

[2]陳耀龍，陳懇，葉志康，等.中國萬古霉素治療藥物監測指南的制定[J].中國循證醫學雜志，2015，15（2）：236-239.

[3]李昕，郭思維，李煥德.基于群體藥物代謝動力學模型的萬古霉素給藥方案優化研究進展[J].中南藥學，2015，67（9）：957-962.endprint

[4]田小文，蔡翠珠，趙如峰，等.萬古霉素兩種給藥途徑輔助持續引流治療腦外傷繼發顱內感染的臨床研究[J].中國藥房，2017，28（5）：653-656.

[5]張慧芳，湯榮，舒文，等.治療藥物濃度監測下萬古霉素治療血流感染6例[J].中國感染與化療雜志，2015，15（2）：149-154.

[6]鄒心，羅征秀.結合藥代動力學/藥效學模式優化兒童萬古霉素個體給藥方案研究進展[J].臨床兒科雜志，2016，34（2）：146-149.

[7]付晶，施陽，荊曉明，等.32例老年患者萬古霉素血藥濃度監測與不良反應的臨床分析[J].中國中西醫結合急救雜志，2015，11（2）：185-188.

[8]盛滋科，王明貴.萬古霉素耐藥B組鏈球菌[J].中國感染與化療雜志，2015，12（3）：252.

[9]朱珠，曹國文，鮑君杰，等.特重度燒傷患者早期應用萬古霉素的效果[J].中華燒傷雜志，2017，33（4）：206-210.

[10]蔣樾廉，陳敏玲，李璧如.兒童重癥監護室中患兒萬古霉素的治療藥物濃度監測及其藥動學特征[J].中國新藥與臨床雜志，2015，90（2）：133-136.

[11]李媛.278例兒童萬古霉素臨床用藥合理性分析[J].兒科藥學雜志，2015，53（10）：43-45.

[12]石秀錦，蔡郁，魏國義，等.64例老年患者萬古霉素血藥濃度監測結果分析[J].中國藥物應用與監測，2012，9（3）：129-132.

[13]夏承來，陳銳洪.利奈唑胺和萬古霉素對革蘭陽性菌所致膿毒血癥治療作用的Meta分析[J].中國醫院藥學雜志，2015，35（5）：429-434.

[14]劉夢穎，葛衛紅.血液腫瘤患者抗菌藥物的綜合應用分析[J].藥學與臨床研究，2017，49（4）：355-358.

[15]馬雪，蔣剛，蔣倩，等.重癥感染腫瘤患者使用萬古霉素致相關腎功能不全的危險因素分析[J].中國醫院藥學雜志，2016，36（8）：647-650.

[16]孫芳.應用蒙特卡洛模擬法優化利奈唑胺、替考拉寧和萬古霉素在ICU患者治療MRSA感染的給藥方案[J].中國抗生素雜志，2016，41（10）：796-800.

[17]王翠紅，欒婷，葉蕊，等.萬古霉素血清谷濃度監測及臨床應用分析[J].中國臨床藥理學雜志，2017，33（9）：771-773.

[18]程欣，李曉鷗，劉曉峰，等.耐甲氧西林金黃色葡萄球菌及其對萬古霉素耐藥的研究進展[J].中國實驗診斷學，2016，20（10）：1785-1787.

[19]曲連悅，李紫璇，初陽，等.萬古霉素相關腎毒性危險因素分析[J].中國醫院藥學雜志，2016，36（14）：1216-1219.

[20]陳春燕，朱素燕，周科挺，等.萬古霉素谷濃度預測重癥肺炎療效及腎毒性的回顧性分析[J].中國現代應用藥學，2016，33（9）：1188-1194.

[21]馬瑩，魏潤新，錢南萍，等.我院萬古霉素血藥濃度監測與臨床應用評價[J].中國藥房，2015，31（5）：622-625.

[22]馬芷薇.358例萬古霉素用藥情況調查及合理性分析[J].安徽醫藥，2015，19（12）：2416-2417.

[23]王勤學.萬古霉素致急性腎功能損害不良反應1例并文獻復習[J].中國臨床藥學雜志，2016，84（5）：316-318.

[24]盛曉燕，高菲菲，馬陵悅，等.萬古霉素在老年患者中的臨床用藥調查分析[J].中國臨床藥理學雜志，2015，10（24）：2451-2453.

[25]王秋雁，何瑾，王晶晶，等.萬古霉素不同給藥方式所致腎毒性[J].中國醫院藥學雜志，2017，37（11）：1108-1111.

（收稿日期：2017-08-23）endprint