重癥慢性活動性EB病毒感染2例

劉穎強， 胡曉紅， 柳亞男， 李中原， 王 宇， 李喬俊， 李巖梅

兒童慢性活動性EB病毒感染以長期或間歇發熱、淋巴結腫大、肝/脾腫大為突出表現，癥狀持續存在或退而復現，臨床表現復雜、多樣，易漏診、誤診，延遲治療導致多器官、多系統損傷，甚至死亡[1]。本研究報告2016年我科收治的2例慢性活動性EB病毒感染患兒的臨床資料，以期提高基層醫師對兒童慢性活動性EB病毒感染臨床多樣性和隱匿性的認識。

1 臨床資料

病例1，11歲女童，因“反復發熱伴咽痛1年，加重2周”入我院。1年前首次出現發熱、咽痛，自服“感冒藥”及“抗生素”無效，外周血異型淋巴細胞0.09，血沉 43 mm/h，擬診傳染性單核細胞增多癥，予“阿昔洛韋”足量、足療程治療，體溫逐漸降至37.3～37.6 ℃，18 d后停藥出院。2個月后類似癥狀反復發作，伴有頸部淋巴結腫痛，服“中藥”可暫時緩解。本次入院前2周再次發熱，伴咽痛，血清抗EB病毒衣殼抗原（VCA）-IgM陰性、VCA-IgG＞7 500 U/mL、抗EB病毒核抗原（NA）-IgG＞1 500 U/mL以及抗早期抗原（EA）-IgG＞6 000 U/mL均陽性，EB病毒-DNA定量5.70×106拷貝/mL。擬診“慢性EB病毒感染”收入院。追問病史3年前跑步后突發胸痛，當地醫院查心臟超聲提示主動脈根部增寬，自身抗體及抗鏈球菌溶血素等相關檢查多次陰性，除外風濕免疫相關疾病后未予治療；患兒平素體健，生長發育如同齡兒。否認心肌炎、川崎病病史，發病以來無明顯乏力、呼吸困難、無皮疹、盜汗及關節痛；體重無明顯改變。

入院后檢查：T38.2?℃，耳后及下頜可觸及綠豆大小淋巴結數個，質中，輕度觸痛，邊界清楚。胸骨左緣第3、4肋間可聞及3/6級嘆氣樣雜音；雙側呼吸音對稱清晰，脾稍大。多次血涂片見異型淋巴細胞，波動于0.02～0.18；EB病毒-DNA定量（+）；腦脊液抗EB病毒-VCA-IgM（+）、EB病毒-DNA定量（+）（見表1）；血液及腦脊液寡克隆區帶（+）。骨髓涂片見異型淋巴細胞，未見嗜血細胞。胸部CT：右上肺條索樣改變，右肺水平裂胸膜增厚。心臟彩超：主動脈根部增寬加重，最寬處41 mm，左心擴大。腹部超聲：腎動脈起始段狹窄；脾稍大。頭顱MRI提示右顳葉側腦室周圍異常信號。

依據患兒病例特點： ①反復發熱、咽痛、淋巴結腫大，持續超過3個月；②先后出現大動脈炎及心臟擴大、間質性肺炎、腦炎等多臟器受損；③血中抗EB病毒抗體異常增高及DNA定量陽性，腦脊液抗EB病毒抗體及DNA定量（+）；④除外自身免疫性疾病、EB病毒相關嗜血綜合征以及其他感染性疾病，慢性活動性EB病毒感染診斷明確[2-3]，先后給予更昔洛韋、丙種球蛋白、甲潑尼龍治療，患兒體溫逐漸降至正常。9周后患兒出現右側顳部發作性刺痛及左側面、軀干和肢體游走性麻木；伴頭暈、惡心、嘔吐；復查血液及腦脊液EB病毒-DNA定量（+）（見表1）；血液及腦脊液寡克隆區帶（+）；頭顱MRI顯示右顳葉側腦室周圍異常信號，較前范圍略增大；腦電圖提示右側頂、枕、后顳反復發放不規則慢波；右前中顳散在非同步不規則慢波。胸部CT提示雙肺感染并出現胸腔積液；患兒病情進展并出現肺炎、腦炎及心、腎動脈改變，符合重癥EB病毒感染[2，4]，轉至專科醫院準備造血干細胞移植[2]。移植準備治療過程中患兒血液EB病毒-DNA定量持續＞103拷貝/mL，后因感染、多臟器功能衰竭死亡。

表1 病例1 治療期間外周血和腦脊液EB病毒-DNA定量Table 1 On-treatment EBV-DNA quantification in peripheral blood and cerebrospinal fluid samples of patient 1

病例2，6歲女童，因“間歇發熱、淋巴結腫大3周”入院。病初當地診斷“急性化膿性扁桃體炎”，靜脈滴注“阿奇霉素”、“頭孢唑林”未見效。入院后檢查：T40.2 ℃，神清語利，雙側耳后、頸部及腋窩均可及多個腫大淋巴結，無紅腫，質中，活動度可，不融合，與周圍組織無粘連。最大者3.0 cm×4.0 cm；觸痛明顯。雙肺呼吸音粗，未聞及干濕性啰音。血涂片異型淋巴細胞 0.06；EB病毒-IgG陽性，EB病毒-DNA定量：9.3×104拷貝/mL； PPD、肥達試驗、血培養未見異常；胸部CT提示肺部及縱隔多發淋巴結腫大，肺部多發小結節，肺泡灌洗液提示：EB病毒-DNA定量1.1×106拷貝/mL；腹部超聲提示：脾腫大。擬診EB病毒感染，予更昔洛韋治療4周，體溫正常，淋巴結消退出院。出院1個月后再次出現反復發熱、淋巴結腫痛，多次復查血液EB病毒DNA定量陽性（見表2）；腦脊液EB病毒抗體陽性；胸部CT提示雙肺多發結節影，較前增多；縱隔內及雙側腋窩多發增大淋巴結；骨髓涂片見異型淋巴細胞；給予甲潑尼龍沖擊治療后體溫逐步正常，頸部淋巴結縮小。停藥后再次出現發熱伴淋巴結腫痛，予更昔洛韋及甲潑尼龍、丙種球蛋白治療無效，外周血三系出現進行性減低（表3）。診斷慢性活動性EB病毒感染，轉至專科行骨髓移植，過程順利，移植后合并感染死亡。

表2 病例2 住院期間血液檢驗結果Table 2 In-hospital blood tests for patient 2

表3 病例2 血常規Table 3 Routine blood tests of patient 2

2 討論

EB病毒是一種嗜B淋巴細胞的人類皰疹病毒，主要通過唾液、飛沫傳播，咽部上皮細胞復制。EB病毒感染在人類無處不在，以兒童和青少年常見[5]，我國3～5歲兒童EB病毒抗體陽性率高達80.7%[4]。兒童最常見的EB病毒感染為急性感染，表現為發熱、咽峽炎、淋巴結腫大“三聯征”為特點的傳染性單核細胞增多癥，預后良好，極少患兒病情遷延，反復發作，轉變為慢性活動性EB病毒感染[2-3，6]。部分患者可發展為 EB病毒相關性噬血性淋巴組織增生（EB病毒-HLH），致死率高達30%～40%[7-8]。

本組2例患者分別是11歲和6歲女孩，平素體健，表現為反復發熱，肝/脾、淋巴結腫大，抗生素治療無效，伴有肺、心、腦并發癥；外周血EB病毒抗體和EB病毒-DNA定量持續增高，故符合慢性活動性EB病毒感染診斷[2，9]。更昔洛韋抗病毒以及丙種球蛋白、糖皮質激素聯合治療初期可以緩解，但仍反復發作且逐漸加重，符合重癥慢性活動性EB病毒感染。見表4[2-4，10]。

表4 重癥慢性活動性EB病毒感染的診斷標準Table 4 Diagnostic criteria of severe chronic active EB virus infection

病例1入院前1年內反復出現發熱、咽峽炎和淋巴結腫大等EB病毒感染相關表現，血清EB病毒-DNA定量持續波動在5×106～8.22×102拷貝 / mL，給予更昔洛韋、大劑量丙種球蛋白和激素治療效果不佳，病毒持續復制，直至出現腦、肺并發癥，移植前化療過程中，因多臟器受損和嚴重感染死亡。追問病史得知，患兒出現EB病毒感染典型表現前2年，因運動后胸痛，且主動脈進行性增寬、左心擴大及腎動脈增寬，除外風濕免疫相關疾病，未治療。患兒血液、腦脊液中EB病毒-DNA定量持續升高，基于文獻復習[9，11]，推測其3年前的主動脈異常系EB病毒感染引起，而EB病毒感染持續活動可能是造成主動脈、腎動脈異常和心臟增大的原因，未能早期進行病毒檢查導致延誤診斷及治療。實踐中，慢性活動性EB病毒感染患者合并嚴重心血管損害并不少見。Muneuchi等[11]報道了20年內追蹤的15例慢性活動性EB病毒感染患者的心血管系統損害的發生率達60%，而且心血管并發癥是慢性活動性EB病毒感染患者致死的重要危險因素。提醒廣大兒科醫師，對發現大動脈損害的患兒一定要完善EB病毒病原相關檢查，明確病因，避免誤診和漏診。同時，對慢性活動性EB病毒感染患者選擇心臟彩超、CT血管重建等影像學檢查早期發現心血管系統并發癥，有助于改善預后。

病例2無咳嗽、咯痰等肺部感染表現；胸部CT提示肺結節，支氣管鏡檢并肺泡灌洗液提示EB病毒肺炎；及時診斷慢性活動性EB病毒感染，給予更昔洛韋、丙種球蛋白和糖皮質激素治療后，癥狀緩解，肺結節減少。與EB病毒感染相關的肺結節少見描述，臨床醫師關注不夠。文獻報道12歲日本男孩，CT發現肺上多個小圓形結節（7個，4～8 mm ）。咽部扁桃體活檢提示EB病毒編碼小RNA陽性細胞，淋巴瘤相關檢查陰性，診斷為非典型傳染性單核細胞增多癥，給予相應治療后肺結節大小和數目減少[12]。肺結節發病機制是咽部持續增殖的EB病毒不能有效清除，直接入血液循環播散到肺組織，引起肺部損害，并以肺間質改變為主[13]。本例患兒雖無明顯咳嗽、咯痰，但肺泡灌洗液提示抗EB病毒-VCA-IgG及EB病毒-DNA均為陽性。提醒廣大基層兒科醫師，頭頸部非典型淋巴增生一定要鑒別診斷，提示EB病毒感染時注意肺部并發癥[14]。肺部發現結節時也要注意EB病毒感染可能，尤其是慢性活動性EB病毒感染。

結合這2例患兒的不良預后，提醒我們，盡可能提高意識，早期診斷[3]。臨床癥狀不典型時，病毒學實驗室檢查對早期診斷有重要意義。目前EB病毒血清學特異性抗體檢測主要包括抗EB病毒VCA-IgM 、IgG、抗NA-IgG以及抗EA-IgG。抗VCA-IgM 為EB 病毒新近感染的標志性抗體，產生于感染4～7 d，3～4周后滴度可逐漸降低直至消失，再次感染時，抗VCA-IgM 不出現升高[9，15]。抗EA-IgG出現在感染的急性期，部分潛伏感染病毒重新激活，抗EA-IgG 可呈現陽性結果[16]，正如這2個患兒的情況。抗VCA-IgG 、抗NA-IgG則對既往感染的意義較大[17]。EB病毒特異性抗體譜可以因宿主體液免疫應答的個體差異有所變化。本組例1診斷時EA-IgG抗體陰性，但EB病毒-NDA定量明顯升高[9-11]，可能與機體對EB病毒特異性免疫應答存在某些缺陷有關。由于慢性活動性EB病毒感染發病與病毒復制有關，EB病毒-DNA定量作為EB病毒感染的分子生物學標記，可以反映體內的病毒復制水平[18]。本2例患兒，病情反復發作、逐漸加重，雖抗VCA-IgM 出現陰性結果，但外周血EB病毒-DNA定量持續增高與病情進展相符合。提醒兒科醫師，對病程長、癥狀反復、病情重的患兒監測血漿中EB病毒-DNA定量有助于評估治療效果及預后轉歸[19]。

慢性活動性EB病毒感染治療困難，成為重癥醫學新的關注熱點。更昔洛韋、丙種球蛋白治療，嚴重病例加用激素[18，20]，療效并不確切，治療有效也多為暫時緩解，目前認為異基因造血干細胞移植是慢性活動性EB病毒感染最終的治愈方法[21-22]。本組病例1出現EB病毒感染典型癥狀前，已出現大動脈受損，但未能及時診斷，延誤治療時機，在準備移植過程中因逐漸出現多臟器功能衰竭死亡；病例2及時進行造血干細胞移植，取得滿意效果，出院后因合并巨細胞病毒感染、輪狀病毒腸炎死亡。因此，慢性活動性EB病毒感染預后并不樂觀，早期發現和早期診斷有非常重要的臨床意義。

[1]KIMURA H， HOSHINO Y， KANEGANE H， et al. Clinical and virologic characteristics of chronic active Epstein-Barr virus infection[J]. Blood，2001，98（2）：280-286.

[2]胡亞美，江載芳，申昆玲，等. 諸福棠實用兒科學[M]. 8版.北京：人民衛生出版社，2015：916-919.

[3]郭子雄，鐘敏泉，翟瓊香，等. 小兒嗜血細胞綜合癥并多臟器功能不全臨床特征研究[J]. 中華臨床醫師雜志（電子版），2011，5（8）：2374-2377.

[4]KIMURA H， MORISHIMA T， KANEGANE H，et al.Prognostic factors for chronic active Epstein-Barr virus infection[J]. J Infect Dis，2003，187（4）：527-533.

[5]COHEN JI. Epstein-Barr virus infection[J]. N Engl J Med，2000，343（7）：481-492.

[6]胡榮盛，徐亞麗，俞曉春，等. 血漿 EB 病毒 DNA 載量檢測在兒童EB 病毒感染中的應用價值[J]. 中華醫院感染學雜志，2014，24（11）：2855.

[7]IMASHUKU S. Treatment of Epstein-Barr virus-related hemophagocytic lymphohistiocytosis （EBV-HLH）；update 2010[J]. J Pediatr Hematol Oncol，2011，33（1）：35-39.

[8]陸曉茜，高舉. 慢性活動性 EBV 感染診治進展[J]. 中國小兒血液與腫瘤雜志，2013，18（5）：198-200，213.

[9]段紅梅，姚瑤，謝正德，等. 91例EB病毒相關疾病兒童血漿EB病毒DNA的檢測[J]. 中國當代兒科雜志，2009，11（11）：897-900.

[10]中華醫學會兒科學分會感染學組，全國兒童EB病毒感染協作組. 兒童主要非腫瘤性EB病毒感染相關疾病的診斷和治療原則建議 [J]. 中華兒科雜志，2016，54（8）：563-568.

[11]MUNEUCHI J，OHGA S，ISHIMURA M， et al.Cardiovascular complications associated with chronic active Epstein-Barr virus infection[J]. Pediatr Cardiol， 2009，30（3）：274-281.

[12]SHINOZUKA J，AWAGUNI H，TANAKA S， et al.Spontaneous regression of pulmonary nodules presenting as Epstein-Barr virus-related atypical infectious mononucleosis [J].J Pediatr Hematol Oncol，2016，38（5）：e162-e165.

[13]BODE SF，LEHMBERG K，MAUL-PAVICIC A，et al. Recent advances inthe diagnosis and treatment of hemophagocytiec lymphohistiocytosis[J]. Arthritis Res Ther，2012，14（3）：213.

[14]AUERBACH A，AGUILERA NS. Epstein-Barr virus （EBV）-associated lymphoid lesions of the head and neck[J]. Semin Diagn Pathol，2015，32（1）：12-22.

[15]KIMURA H，ITO Y，SUZUKI R，et al. Measuring Epstein-Barr virus （EBV）load：the significance and application for each EBV . associated disease[J]. Rev Med Virol， 2008，18（5）：305-319.

[16]馬展，張泓. 兒童 EB 病毒感染的實驗室診斷[J]. 中華檢驗醫學雜志，2015，38（4）：223.

[17]AHN JS，REW SY，SHIN MG，et al. Clinical significance of clonality and Epstein-Barrvirus infection in adult patients with hemophagocytic lymphohistiocytosis [J]. Am J Hematol ，2010，85（9）：719-722.

[18]VOULOUMANOU EK， RAFAILIDIS PI， FALAGAS ME. Current diagnosis and management of infectious mononucleosis[J]. Curr Opin Hematol，2012，19（1）：14-20.

[19]YAMASHITA N，KIMURA H，MORISHIMA T. Virological aspects of Epstein-Barr virus infections[J]. Acta Med Okayama，2005，59（6）：239-246.

[20]MAAKAROUN NR， MOANNA A， JACOB JT， et al. Viral infections associated with haemophagocytic syndrome[J]. Rev Med Virol， 2010，20（2）：93-105.

[21]SABURI M， OGATA M， SATOU T， et al. Successful cord blood stem cell transplantation for an adult case of chronic active epstein-barr virus infection[J]. Intern Med，2016，55（23）：3499-3504.

[22]MATSUI S， TAKEDA Y， ISSHIKI Y， et al. Chronic active Epstein-Barr virus infection with marked pericardial effusion successfully treated with allogeneic peripheral blood stem cell transplantation[J]. Rinsho Ketsueki，2016，57（5）：624-629.