胎盤循環與胎兒生長受限的研究進展

潘平山，覃嘉怡

（廣西壯族自治區婦幼保健院產科，廣西 南寧 530000）

優生優育工作是我國公共衛生事業的重點，近年來我國育齡期婦女優生優育意識不斷提高，新生兒健康水平不斷提升，胎兒發育異常及不良妊娠結局發生率明顯降低，但是仍存在著胎兒生長受限（fetal growth restriction，FGR）等問題。目前，我國新生兒體重明顯提高，其中巨大兒占比也較高，但是存在部分胎兒孕37周后出生體重小于2500g，胎兒體重水平明顯低于正常水平，稱之為胎兒生長受限。在我國的發病率為3%～7%，FGR圍生兒死亡率為正常胎兒的4～6倍，占我國圍生兒死亡總數的42.3%[1]。FGR是產科常見并發癥之一，不僅影響胎兒發育，而且兒童期及青春期體能和智能發育受影響，成人后更易發生代謝綜合征。

母體孕育胎兒是一個復雜的生理過程，期間的生理作用機制尚未完全探明。胎兒生長受限的發病機制與妊娠過程的多個環節和方面存在密切聯系，而具體作用機制尚未一一探明。母體是導致胎兒生長受限的重要原因，母體營養供應直接影響胎兒生長發育，一旦營養供應不足，可導致胎兒生長受限的問題，而母嬰營養不足的影響因素也較多，包括攝入營養、營養物質吸收等。胎兒方面也是導致胎兒生長受限的重要影響因素，胎兒遺傳潛能也直接影響胎兒最終發育情況，可能形成發育不良等情況。

近年來，臨床研究發現胎盤和臍帶因素與胎兒生長受限關系密切，是影響胎兒發育的主要因素。受精卵著床后滋養細胞的生長形成胎盤，而隨著胎兒不斷發育，逐漸建立起胎盤血管網，并完成了子宮螺旋動脈的重鑄，自此胎盤轉運功能開始運行，并維持至胎兒娩出。胎盤轉運功能一旦出現異常，勢必會影響胎兒生長發育，而對妊娠胎盤的臨床研究也發現出現生長受限的胎兒易出現胎盤功能異常等情況，并導致了生長受限的發生。此外，多種激素及生長因子也參與了胎兒生長發育的過程，其與生長受限的關系尚不明確。胎兒在宮內生長發育的調控機制一直是圍產醫學研究的熱點之一。絨毛及血管發育障礙，胎盤血管網絡形成不良，亦可導致絨毛間質纖維化及纖維蛋白樣壞死，這些胎盤微循環、微血管形成障礙影響胎盤轉運功能，母體提供的氧氣、營養物質、生長因子、免疫物質等無法順利進入胎兒血液循環，進而造成營養物質供應減少、導致胎兒缺乏營養物質缺乏，最終影響胎兒生長發育。

1 胎盤循環障礙與FGR

胎盤的病理改變是胎兒生長受限研究的重點，目前較多臨床研究也支持胎盤循環障礙導致胎兒生長受限的機制；胎盤循環障礙多與胎盤發育異常存在密切聯系，胎兒生長受限患兒的胎盤多存在血管病變、循環阻力過高問題，導致胎盤血液循環受阻，胎盤血流量降低，導致胎兒生長受限，隨著胎盤血液循環阻力的不斷升高，可引發嚴重胎兒缺血、缺氧死亡的不良結局[2]。胎兒胎盤血液循環無神經調節機制，主要依靠母體的血液供給，血流量和血流阻力均由母體調節，但是缺乏反饋機制，因而不易及時發現胎盤血液循環受阻等情況。趙馨[3]等研究發現相對于正常妊娠，FGR胎盤末梢絨毛內毛細血管個數減少，而且血管占絨毛面積、絨毛面密度也明顯減少，生長發育受限胎兒的胎盤可見絨毛間質纖維化及纖維蛋白樣壞死，此外還可伴有其他病理性改變，包括滋養細胞層的合體細胞結節及合體細胞橋較少，合體結節增生，這一過程可能與母體血及臍血中胰島素樣生長因子-1（IGF-1）低表達有關。楊潔[4]等研究發現母體可通過激素調節控制體內鎂離子水平，而鎂離子則可影響胎盤血管及臍血管功能，鎂離子作用靶點為子宮動脈臍血管，具有擴血管功能，FGR胎盤病理變化主要以絨毛膜炎及絨毛發育遲緩為主，這一改變的病因為母體血液循環中鎂離子濃度下降，導致血管擴張能力改變，血液灌注量也出現明顯改變，造成子宮和胎盤供血不足及循環阻力增加。母體鎂離子下降不僅可導致胎盤循環障礙，還可加速胎盤老化，胎兒氧氣、營養物質供給情況不斷惡化，最終導致生長發育受限。胎盤局部附著面是發生血管內凝血的潛在場所，胎盤局部的缺血、絨毛壞死、滋養細胞碎片進入血微循環都將導致凝血的增強繼而誘發纖溶系統激活及活動增強。胎盤局部凝血機制的誘發，可引發局部血栓形成，加速血管內皮損傷，并進一步促進局部廣泛微血栓形成。胎盤血管內微血栓形成，可直接導致局部胎盤絨毛缺血壞死，而壞死細胞凋亡、裂解，可進一步促進微血栓形成，影響范圍逐漸增大，胎盤功能不斷惡化。平晟雯[5]等研究發現隨著D-二聚體水平增高，合體結節增多、無血管絨毛、絨毛梗死呈持續遞增的發展態勢，進一步導致血管內廣泛微血栓形成，微血栓影響胎盤血供有關。胎盤是一個充滿血管網絡的器官，胎兒在宮內的生長發育主要受胎盤血液供應的影響，胎盤血管構建的異常，影響胎盤的血液供應，導致胎兒FGR的發生。血管內皮生長因子是調控滋養細胞的分化和增殖的重要因子，郭利[6-7]等研究發現FGR孕婦外周血及胎盤存在血管內皮生長因子表達下調情況，該異常表達水平不足以維持胎盤滋養細胞的正常分化和增殖，并影響其細胞功能執行。此外，生長發育受限胎兒的螺旋小動脈也存在病理學改變，該變化直接影響了血管內皮細胞功能，導致血流供應受阻，而螺旋小動脈的病理學改變也與血管內皮生長因子表達下調存在密切聯系。

2 Gas6表達水平與胎盤化循環

生長阻滯特異性蛋白6（growth arrest-specific protein 6，Gas6）是一種生長阻滯特異性基因編碼的分泌性蛋白，可表達于多種組織、細胞，如小腸、肺、腎、胎盤、內皮細胞等，是促進血管生成的因子，Gas6/Axl信號通路通過減弱血管內皮生長因子受體2的活性，抑制血管內皮細胞相關的血管生成過程，Gas6可增強血小板的脫顆粒，促進血小板聚集功能，從而介導血栓的形成，Gas6上調組織因子的表達，啟動凝血過程。桑洪愛等研究[8]發現重度子癇前期組孕婦中，Gas6 mRNA在胎盤組織中的高表達，這與Gas6的抗血管生成、促血小板聚集、促血栓形成及促進炎癥發生的生理作用一致，通過免疫組化分析可見，在子癇孕產婦胎膜以及胎盤組織中，Gas-6的表達均明顯增強，胎膜以及胎盤組織中的Gas-6蛋白的高表達，而細胞核周邊以及細胞間質中的Gas-6表達降低，提示其與妊娠期高血壓或者子癇前期的發生有關，可增加血流灌注的不穩定性，導致胎盤血管再生性障礙。

3 SDF-1表達水平與胎盤循環

基質細胞衍生因子1（Stromal cell derived factor 1，SDF-1）是基質細胞和骨髓細胞分泌的一種蛋白類生長因子，廣泛存在于人體組織中，幾乎所有肝細胞中均含有基質細胞衍生因子1。基質細胞衍生因子1在人體細胞分化、發育中扮演了重要角色，胎兒生長發育中基質細胞衍生因子1持續表達性，與多系統形成及發育存在密切聯系。趨化因子受體4是SDF-1的唯一受體，趨化因子受體4與基質細胞衍生因子1結合后表達，可促進血管內皮生長因子的表達，調控胎盤絨毛膜外滋養細胞發育和血管生成、凋亡[9]。Kim等[10]利用聚合酶鏈反應技術、逆轉錄PCR技術和免疫組化技術研究發現，子癇前期患者胎盤基質細胞衍生因子1表達水平遠低于胎兒發育正常的健康產婦，而子癇前期是胎兒生長受限的重要因素，基質細胞衍生因子1與胎盤循環存在密切聯系。Hwang等[11]發現，SDF-1表達下調，可導致胎盤間充質干細胞減少，而這與子癇前期患者胎盤蛻膜組織病理性改變存在密切聯系。徐楗熒[12]等研究SDF-1發現低表達與復發性流產的發生有關。劉晶[13]等研究發現SDF-1高表達與妊娠糖尿病胰島素抵抗密切相關,參與了其發病機制。這意味著SDF-1在胎盤的形成中起了重要作用。

目前，國內外對胎兒生長發育受限的臨床研究逐漸增多，而其影響因素也逐漸明確；目前已知胎盤及臍帶、胎兒遺傳性疾病等胎兒生長發育受限存在密切聯系；此外，妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病、子癇前期等妊娠合并癥及感染性疾病也會導致胎兒生長發育異常發生，但是其作用機制復雜，與FGR的關系研究尚未明確。Gas6有抗血管生成的作用，SDF-1促進血管生成，同時會降低胎盤中絨毛膜外滋養細胞的凋亡，循環中血管生成因子與抗血管生成因子平衡失調可以導致滋養細胞浸潤不足，螺旋小動脈重塑障礙，可直接影響血管內皮細胞功能，導致血流供應受阻，進而導致胎兒生長受限。深入研究胎盤循環障礙、Gas6、SDF-1表達與胎兒生長受限的密切聯系，有助于發現該病的病理作用機制，進而為預防、治療和篩查胎兒生長受限提供可靠的臨床依據。