抗凝治療在復發性流產中的應用

王曉超，張麗娜，杜海燕*

（內蒙古醫科大學、內蒙古醫科大學第三附屬醫院婦產科，內蒙古 包頭 014010）

復發性流產（recurrent spontaneous abortion，RAS）即反復性自然流產，國內目前定義為與同一性伴侶在28周之前連續發生3次及以上的自然流產，但未指明是否計算生化妊娠，臨床上連續發生2次流產（包括生化妊娠）已予以重視及評估。而美國生殖醫學會則采用2次或2次以上，并指明為臨床妊娠。而歐洲人類生殖與胚胎協會采用3次或以上作為復發性流產的標準，但未明確是否包括生化妊娠[1]。

目前，已知導致RSA的因素包括：染色體異常，生殖道解剖異常，內分泌失調，自身免疫因素，傳染病，血栓前狀態等。針對復發性流產國內外還沒有明確高效的治療方法。最新mate分析認為通過聯合低劑量阿司匹林加肝素或肝素單獨治療改善復發性自然流產和抗磷脂綜合征（antiphospholipid syndrome，APS）的妊娠結局[2]。抗凝治療成為國際較為提倡的治療。

1 復發性流產中抗凝治療的指征

1.1 血栓前狀態

血栓前狀態（prethromboticstate，PTS）是抗凝、止血纖溶系統失調及功能障礙，導致血栓形成的病理過程。PTS引起自然流產的機制仍需大量臨床實驗證實。大部分研究認為孕期血液高凝狀態導致子宮胎盤組織的血流狀態發生改變，導致胎盤局部微血栓形成,胎盤向胚胎或胎兒供血供氧不足，宮內胚胎或者胎兒發育不良而流產。根據發病原因分為遺傳性血栓前狀態和獲得性血栓前狀態。遺傳性PTS包括活化蛋白C抵抗及凝血因子Ⅴ突變,凝血酶原基因突變,蛋白C（PC）、蛋白S（PS）、抗凝血酶Ⅲ（antithrombin-Ⅲ，AT-Ⅲ）缺陷癥，亞甲基四氫葉酸還原酶基因突變及高同型半胱氨酸血癥等基因突變造成；獲得性PTS包括APS、獲得性高同型半胱氨酸血癥和機體有疾病引起血液高凝狀態的[3]。

由于存在PTS的婦女沒有明顯的臨床表現，導致診斷困難，目前尚無診斷標準。我國專家建議檢測凝血-纖溶指標[凝血酶時間（TT）、活化部分凝血活酶時間（APTT）、凝血酶原時間（PT）、纖維蛋白原及D-二聚體]及抗體檢測[抗心磷脂抗體（ACA）、抗β2-GP1抗體及狼瘡抗凝物（lupus anticoagulant，LA）及同型半胱氨酸]。在具備醫療條件的醫院可進行PC、PS、Ⅻ因子、AT-Ⅲ等血栓前狀態標志物的檢測[4]。

1.2 自身免疫性疾病

自身免疫性復發流產患者體內可以檢測出非器官特異性抗體和器官特異性抗體，前者包括抗磷脂抗體（antiphospholipid antibody，APA）、抗核抗體、抗可提取核抗原抗體；后者有抗平滑肌抗體、抗甲狀腺抗體、抗心肌抗體等。其中APA是引起RAS的重要原因之一。

APS是一種臨床表現為動脈和靜脈血栓,反復流產，胎死宮內，血小板減少等自身免疫性疾病,血清中檢測抗磷脂抗體陽性,以上癥狀可以單獨或多個同時存在[5]。APS根據病因分為原發性抗磷脂綜合征（PASP）和繼發性抗磷脂綜合征（SAPS）。PASP尚無明確病因，SAPS繼發于系統性紅斑狼瘡（SLE）、類風濕性關節炎（RA）、干燥綜合征及混合型結締組織病等自身免疫性疾病。目前發現APA主要有LA、抗心磷脂抗體（ACA/aCL）、抗β2-GP1抗體。抗磷脂抗原抗體復合物可以結合血小板表面受體，引起血小板粘附聚集，形成微血栓。抗磷脂抗體作用于絨毛外滋養細胞,減少其增殖侵襲能力，使子宮螺旋動脈血管重鑄障礙,減少或中斷母親的血液流向胎盤,胎兒宮內缺血及營養物質供應不足,引起流產、死胎、胎兒生長受限、子癇前期等不良妊娠結局[6]。所以抗凝治療為目前治療的中心環節。

目前APS診斷標準采用2006年Sapporo標準。同時具備一項臨床標準和一項實驗室標準。臨床標準：①血管血栓形成：任何血管血栓形成≥1次。②病態妊娠包括胎齡大于10周的正常形態的胎兒死亡；因子癇或重度先兆子癇或胎盤功能不全所致妊娠34周之前早產，且新生兒形態正常，3次以無法解釋的妊娠10周以前自然流產。實驗室標準：①血漿中監測到LA）陽性≥2次,每次間隔≥12周。②間隔≥12周2次檢測到血清或血漿中/高滴度的IgG/IgM類aCL抗體。③間隔≥12周2次血清或血漿中檢測到IgG/IgM型抗β2-GPⅠ抗體。

1.3 原因不明復發性流產

目前仍有約50%的患者致病因素不明，稱為原因不明復發性流產（unexplained recurrent spontaneous ablation，URSA）。除外遺傳性疾病、子宮解剖結構異常、內分泌失調、感染、免疫疾病和環境因素等危險因素，可診斷不明原因復發性流產。近年研究發現引起URSA的危險因素有免疫系統功能失衡、胎盤血供障礙、葉酸代謝酶基因突變及精子因素等[8]。URSA目前無特異性檢測標志物，Ibrahim MI[7]等研究認為孕婦血清淀粉樣蛋白A水平升高的可以作為原因不明復發性流產的新型生物標志物。對于原因不明復發性流產治療目前無有效的策略。文獻報道使用預防劑量的阿司匹林及肝素鈣提高不明原因反復流產婦女的早孕成功率是有效的[9]。

2 抗凝藥物治療

2.1 血栓前狀態

PTS治療目前存在爭議。有Meta分析[10-11]發現低分子肝素在治療遺傳性血栓前狀態，使用低分子肝素組與未使用低分子肝素組的活產率差異無統計學意義。但有研究[12]認為使用低分子肝素和阿司匹林進行抗凝治療可改善的妊娠結局。目前大部分學者認為，復發性流產血栓前狀態使用抗凝治療有效。

目前常用的抗凝藥物主要有低分子肝素和阿司匹林。低分子肝素與普通肝素比較,優點有分子量較小、對Xa作用強、不良反應少、吸收好等。低分子肝素不能通過胎盤，也不經乳汁分泌，在妊娠期及產褥期相對安全，美國食品與藥品管理局（FDA）將其歸為B類藥物。阿司匹林主要起抗血小板聚集的作用。①低分子肝素：低分子肝素治療分為預防量和治療量，低分子肝素的劑量應在明確病因情況下進行選擇。預防量一般建議近期無血管栓塞或相關病史患者使用；近期有血管栓塞的患者，則選擇治療量的低分子肝素常5000 U皮下注射，每日1～2次。自血β-hCG確診早期妊娠排出異位妊娠開始用藥，用藥期間監測胎兒發育正常，且相關的異常指標恢復正常可考慮停藥，停藥后繼續監測PTS相關指標和胎兒發育情況，如監測發現異常需再次抗凝治療，病情需要可整個孕期治療，停藥時機一般在終止妊娠前24 h。低分子肝素在妊娠期使用對母胎均有較高的安全性，治療期間注意過敏反應、出血、血小板減少及骨質疏松等不良反應。②阿司匹林對胎兒的安全性目前尚處探索階段，但是有研究報道阿司匹林可以通過大鼠的胎盤導致大鼠胎仔畸形[13]。目前建議孕前小劑量阿司匹林（50～75 mg/d），期間除檢測凝血功能、纖溶指標外，還需檢測血小板計數。

2.2 自身免疫因素

2.2.1 原發性磷脂綜合征（PAPS）：PAPS的治療目的主要是防止血栓和病理妊娠的再次發生。我國專家認為對于妊娠10周以前無流產史或有自然流產史的患者，不需要特殊治療，或給予小劑量阿司匹林（75 mg/d）；對于有反復流產或者妊娠10周后超過1次自然流產，在確診妊娠后可給予肝素抗凝治療，5000 U皮下注射，每日2次，直至分娩前停藥；對于既往有血栓病史的反復流產患者，應在妊娠前就開始抗凝治療。由于孕婦產后3個月內發生血栓的風險較高；因此，抗凝治療需持續至產后6～12周，對于有血栓者產后可改用華法林。

近年來，有專家提出非典型產科APS的概念：①APL陽性，但臨床表現不典型（如2次小于妊娠10周的不明原因流產，非連續不明原因的流產大于3次）；②典型APS臨床表現，伴APL間歇性陽性者；③APL低滴度陽性[14]。對此研究表明，使用低分子肝素用于治療非典型產科APS具有良好的妊娠結局[15-16]。對非典型產科APS患者使用個體化抗凝治療，若期間監測胎兒發育良好且復查APL檢驗連續3次結果為陰性時可考慮停藥。

2.2.2 繼發性抗磷脂綜合征：對于有自身免疫型疾病，如SLE、RA等患者需要在風濕免疫科及產科醫師的協同指導下，于病情緩解后選擇適當時機受孕，孕期密切監測病情活動及胎兒發育情況，合理用藥，適時終止妊娠。此外，抗核抗體陽性的RSA患者在接受抗凝治療基礎上同時應用腎上腺皮質激素治療。

2.3 不明原因復發性流產

部分URSA與妊娠期患者凝血功能增強有關，這類病人使用低分子肝素及阿司匹林抗凝治療可以改善妊娠結局。肝素不僅能改善血液高凝狀態，還有調節免疫、改善滋養細胞增殖及侵襲，抑制補體等作用。目前常用療法為每日低分子肝素鈣5000 IU皮下注射或肝素每日75 mg靜脈滴注。阿司匹林不僅抑制血小板聚集及血栓形成，還在體內水解成具有保胎作用的醋酸和水楊酸，減少流產發生；一般口服阿司匹林75 mg，每日一次。目前抗凝治療在不明原因復發性流產的仍無統一標準，并且缺乏多中心前瞻性循證醫學證據。

3 抗凝治療監測及管理

RSA抗凝治療過程中用藥效果評價，主要根據超聲了解胎兒宮內及發育情況評定抗凝治療療效，另外根據治療過程中是否有血栓或栓塞事件發生。抗凝制劑應用期間，注意觀察患者有無出血癥狀，同時監測血小板、凝血功能。使用低分子肝素時還應注意過敏反應、骨質疏松等。應用華法林需國際標準比率（INR），INR控制在2～3之間，用藥初期每周監測1次INR，INR值在治療范圍后可每月監測1次。根據監測指標調整抗凝劑量及必要時可以停藥。

綜上所述，RSA患者經過抗凝治療后可提高妊娠結局，長時間大量皮下注射低分子肝素可引起患者注射部位皮膚瘀斑壞死，凝血功能障礙，分娩后出血等，藥物不良反應及新生兒的結局仍需關注。所以需要進一步完善復發性流產病因及多中心臨床前瞻性研究，提供完善的治療方案。